Θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια Μια μυστηριώδης, συναρπαστική και, σε ορισμένες περιπτώσεις, καταστρεπτική κατάσταση

Dr.Κιτοπανιδης Ιωαννης Ενδοκρινολογος

Η θυρεοειδική  οφθαλμοπάθεια ((thyroid ophthalmopathy η thyroid-associated ophthalmopathy) αποτελεί μια μυστηριώδης, συναρπαστική και, σε ορισμένες περιπτώσεις, καταστρεπτική κατάσταση που ανησυχεί τόσο τους ασθενείς όσο και τους ιατρούς.

Είναι η συχνότερη εξωθυρεοειδική εκδήλωση του υπερθυρεοειδισμού της νόσου του Graves (Graves’ ophthalmopathy) και  στη σοβαρότερη μορφή της,  επηρεάζει αρνητικά και επιδεινώνει την ποιότητα ζωής των ασθενών.

Η θυρεοειδική  οφθαλμοπάθεια μπορεί  να συμβεί και σε υποθυρεοειδικούς ασθενείς με θυρεοειδίτιδα Hashimoto ή ακόμα και σε ευθυρεοειδικά άτομα χωρίς πρόσφατο ή προηγούμενο ιστορικό θυρεοειδικής υπέρ- ή υπολειτουργίας (ευθυρεοειδική νόσος του Graves,( euthyroid Graves’ disease).

Η θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια  μπορεί να προηγείται ή να ακολουθεί την εμφάνιση του υπερθυρεοειδισμού Graves, ενώ μπορεί ακόμη να συσχετίζεται και με άλλη μορφή θυρεοειδικής δυσλειτουργίας.

Σε μία μελέτη αναφέρεται ότι σε 120 περιπτώσεις ασθενών με θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια το 90% είχε υπερθυρεοειδισμό, το 0.8% είχε υποθυρεοειδισμό, το 3.3% είχε θυρεοειδίτιδα Hashimoto και το 5.9% είχε ευθυρεοειδισμό.

Η οφθαλμική νόσος  Graves εμφανίζεται σε περίπου το 50% των ασθενών που έχουν ή είχαν υπερθυρεοειδισμό  Graves εάν συμπεριληφθούν και οι αλλαγές των βλεφάρων. Το ποσοστό είναι ελαφρώς υψηλότερο εάν χρησιμοποιούνται ευαίσθητες τεχνικές όπως η υπολογιστική τομογραφία των οφθαλμικών κόγχων.

Περίπου το 10% των ασθενών που έχουν αυτή την διαταραχή των οφθαλμών δεν αναπτύσσουν ποτέ υπερθυρεοειδισμό.  Ευτυχώς όμως , μόνο το 5% των ασθενών θα έχει σοβαρή μορφή.

Η θυρεοειδική  οφθαλμοπάθεια μπορεί να είναι αμφοτερόπλευρη (85-95% ) των ασθενών ή ετερόπλευρη (5-15%) και στις αμφοτερόπλευρες περιπτώσεις η οφθαλμική προσβολή είναι συχνά ασυμμετρική  Το φύλο έχει πολύ μικρή επίδραση στον κίνδυνο εμφάνισης της θυρεοειδικής  οφθαλμοπάθειας .

 Όσον αφορά την ηλικία εμφάνισης της θυρεοειδικής  οφθαλμοπάθειας, η συχνότητα της παρουσιάζει ένα διφασικό μοντέλο, μεταξύ 40-44 και 60 -64 ετών στις γυναίκες και μεταξύ 45-49 και 65-69 ετών στους άνδρες με την μέση ηλικία να είναι ελαφρώς υψηλότερη στους άνδρες.

Η θυρεοειδική  οφθαλμοπάθεια έχει την  τάση να είναι πιο σοβαρή σε αρρώστους μεγαλύτερης ηλικίας καθώς επίσης και στους άνδρες απ’ ότι στις γυναίκες.

Το ετήσιο ποσοστό επίπτωσης της θυρεοειδής οφθαλμοπάθειας  έχει εκτιμηθεί σε 16 περιπτώσεις ανά 100.000 γυναίκες και 2.9 περιπτώσεις ανά 100.000 άνδρες σε μια αγροτική κοινότητα της Μινεσότα.

Φαίνεται ότι υπάρχει γυναικεία υπεροχή στην οποία οι γυναίκες επηρεάζονται 2.5-6 φορές συχνότερα από τους άνδρες. Ωστόσο, σοβαρές περιπτώσεις συμβαίνουν συχνότερα στους άντρες παρά στις γυναίκες. Επιπλέον, οι περισσότεροι ασθενείς είναι ηλικίας 30-50 ετών, με σοβαρά περιστατικά που εμφανίζονται συχνότερα σε άτομα άνω των 50 ετών.

Σημαντική είναι επίσης η σχέση  μεταξύ καπνίσματος και θυρεοειδικής οφθαλμοπάθειας.

Οι καπνιστές έχουν πιο σοβαρή μορφή θυρεοειδικής οφθαλμοπάθειας από τους μη καπνιστές ,είναι  πιο πιθανό να παρουσιάσουν εξέλιξη ή να την  εμφανίσουν μετά από θεραπεία με ραδιενεργό ιώδιο αλλά και να καθυστερήσουν  την βελτίωση  της.

Σε μια  αναδρομική μελέτη, η διακοπή του καπνίσματος συνδέθηκε με καλύτερο αποτέλεσμα της θεραπείας της θυρεοειδικής οφθαλμοπάθειας.

                                                                           ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Η θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια αποτελεί μέρος μιας αυτοάνοσης διαδικασίας που μπορεί να επηρεάσει τους εξοφθάλμιους μυς,  το οπισθοβολβικό λίπος , τον οπισθοβολβικό συνδετικό ιστό, τον θυρεοειδή αδένα και σπάνια το δέρμα (διηθητική δερματοπάθεια – προκνημιαίο μυξοίδημα).

Η θυρεοειδική  οφθαλμοπάθεια χαρακτηρίζεται από αύξηση του όγκου των εξοφθάλμιων μυών καθώς και του οπισθοβολβικού λιπώδους και του συνδετικού ιστού. Η διόγκωση των εξοφθάλμιων μυών οφείλεται στην αυξημένη παραγωγή γλυκοζαμινογλυκανών (GAGs),από τους οφθαλμικούς ινοβλάστες, κυρίως  θειικής χονδροϊτίνης και υαλουρονικού οξέως , ενώ η αύξηση του συνδετικού ιστού οφείλεται σε  διήθηση του από ανοσοκύτταρα, κυρίως Τ-λεμφοκύτταρα .

Σύμφωνα με την επικρατούσα θεωρία , ρόλο κλειδί στην έκλυση της αυτοάνοσης αντίδρασης παίζει ένα κοινό αντιγόνο μεταξύ του θυρεοειδή αδένα και του οπισθοβολβικού λιπώδους και του συνδετικού ιστού, που κατά τους περισσότερους ερευνητές είναι ο υποδοχέας της TSH (TSH-R).

Λόγω των κοινών αντιγόνων και της διασταυρούμενης αντιδραστικότητας του κογχικού και του θυρεοειδικού ιστού, τα κυκλοφορούντα αντισώματα του  θυρεοειδούς διεγείρουν τις πρωτεΐνες των εξωφθάλμιων μυών και του κογχικού λίπους, με αποτέλεσμα τον πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών και την παραγωγή γλυκοζαμινογλυκανών. Αυτό οδηγεί σε κογχική συμφόρηση και εξωφθαλμο, συχνά με τις συνέπειες της οφθαλμικής δυσκινησίας, της διπλωπίας και, σπανιότερα, της συμπιεστικής οπτικής νευροπάθειας. Αυτές οι αλλαγές εξελίσσονται κατά τη διάρκεια της ενεργού φάσης της νοσου, , συνήθως διάρκειας 6-24 μηνών, που καταλήγει σε μια πιο ήρεμη, ινώδη φάση που κυριαρχείται από ουλές των κογχικών ιστών.

H επανενεργοποίηση μετά από αυτή την πορεία είναι ευτυχώς ασυνήθιστη

                  ΣΗΜΕΙΑ ΚΑΙ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΘΥΡΕΟΕΙΔΙΚΗΣ ΟΦΘΑΛΜΟΠΑΘΕΙΑΣ

 Τα συμπτώματα από τους  οφθαλμους αρχίζουν συχνότερα μέσα σε 6 μήνες από τη διάγνωση της νόσου του Graves. Πολύ σπάνια μπορεί να εμφανιστούν οφθαλμικά προβλήματα πολύ καιρό μετά τη θεραπεία του υπερθυρεοειδισμού.

Σε μερικούς ασθενείς με οφθαλμικά συμπτώματα, ο υπερθυρεοειδισμός δεν αναπτύσσεται ποτέ και σπάνια οι ασθενείς μπορεί να είναι υποθυρεοειδικοί. Η σοβαρότητα των οφθαλμικών συμπτωμάτων δεν σχετίζεται με τη σοβαρότητα του υπερθυρεοειδισμού

Τα συμπτώματα της θυρεοειδικής  οφθαλμοπάθειας Graves περιλαμβάνουν: Αίσθημα ερεθισμού  των οφθαλμών, ερυθρότητα ή φλεγμονή του επιπεφυκότα , υπερβολική δακρύρροια ή ξηροφθαλμία, οίδημα των βλεφάρων, ευαισθησία στο φως, διόγκωση των οφθαλμών (αποκαλούμενη πρόπτωση) και διπλή όραση. Σε πιο προχωρημένα στάδια  μπορεί επίσης να υπάρχει μειωμένη κίνηση των οφθαλμών και των βλεφάρων, ατελές κλείσιμο του οφθαλμού με κίνδυνο εμφάνισης έλκους του κερατοειδούς, συμπίεση του οπτικού νεύρου και σπάνια απώλεια όρασης.

Τα σημεία και τα συμπτώματα της θυρεοειδικής οφθαλμοπάθειας μπορεί να ποικίλουν και να εξαρτώνται από το στάδιο στο οποίο βιώνει ο ασθενής. Αρχικά, εμφανίζεται ένα οξύ ή υποξύ στάδιο ενεργού φλεγμονής. Αργότερα, ο ασθενής προχωρεί σε ένα πιο ήρεμο στάδιο, το οποίο χαρακτηρίζεται από ίνωση.

Οφθαλμικά  σημεία και συμπτώματα

  • επιπεφυκίτιδα,
  • δακρύρροια,
  • αίσθημα ξένου σώματος,
  • φωτοφοβία,
  • περιοφθαλμικό οίδημα,
  • ανάσπαση βλεφάρων
  • εξόφθαλμος,
  • διπλωπία,
  • σοβαρή φλεγμονώδης αντίδραση,
  • κερατίτιδα,
  • συμπιεστική οπτική νευροπάθεια,
  • απώλεια όρασης.

Η Αμερικανική Θυρεοειδολογική Εταιρεία  από μακρού χρόνου εxει ταξινομήσει  τα σημεία  και συμπτώματα  της θυρεοειδικής οφθαλμοπάθειας σε 6 στάδια «ΝOSPECS»

Αυτή η ταξινόμηση είναι χρήσιμη για την περιγραφή της έκτασης της οφθαλμικής εμπλοκής αλλά δεν είναι χρήσιμη στην παρακολούθηση της προόδου της νόσου καθ’ όσον η μετάβαση από το ένα στάδιο στο άλλο δεν είναι πάντα προϊούσα και αναγκαστική.

Σταδιοποίηση “NOSPECS

Στάδιο 1:

Σπασμός των άνω βλεφάρων, που συνήθως υποχωρεί με την επίτευξη του ευθυρεοειδισμού.

Στάδιο 2

Χαρακτηρίζεται από τη συμμετοχή των μαλακών ιστών με περικογχικό οίδημα, συμφόρηση ή ερυθρότητα του επιπεφυκότα και οίδημα του επιπεφυκότα (χύμωση).

Στάδιο 3

Υπάρχει πρόπτωση, όπως αυτή εκτιμάται από τη μέτρηση με το εξοφθαλμόμετρο του Hertel. Το ανώτερο φυσιολογικό όριο για τη λευκή φυλή είναι τα 20 mm, για την κίτρινη τα 18 mm  ενώ για τη μαύρη τα 22 mm.

Στάδιο 4

Υπάρχει  συμμετοχή των μυών. Ο μυς που προσβάλλεται συχνότερα είναι ο κάτω ορθός με αποτέλεσμα τον περιορισμό της προς τα άνω βλεμματικής κίνησης. Δεύτερος σε συχνότητα προσβολής είναι ο έσω ορθός με αποτέλεσμα τον περιορισμό της πλάγιας βλεμματικής κίνησης. Ο άνω και ο πλάγιος ορθός προσβάλλονται σπανιότερα και ο άνω λοξός πολύ σπάνια (84).

Στάδιο 5

Υπάρχει προσβολή του κερατοειδούς χιτώνα (κερατίτις) και στο

Στάδιο 6

Υπάρχει απώλεια  της όρασης από βλάβη του οπτικού νεύρου.

Για την εκτίμηση της φλεγμονώδους  δραστηριότητας της θυρεοειδικής  οφθαλμοπάθειας καθώς και των αλλαγών που επισυμβαίνουν κατά την διάρκεια της θεραπείας χρησιμοποιείτε ο δείκτης κλινικής δραστηριότητας  (clinical activity score-CAS) που βασίζεται σε τέσσερα κλασσικά σημάδια φλεγμονής (πόνος, ερυθρότητα, οίδημα και μειωμένη λειτουργία) και περιλαμβάνει 7 σημεία . Για την ύπαρξη κάθε σημείου και συμπτώματος δίνεται ένας βαθμός και η νόσος θεωρείτε ενεργός όταν το άθροισμα των βαθμών είναι μεγαλύτερο η ίσο  του 3.

Σημεία και συμπτώματα του δείκτη κλινικής δραστηριότητας (CAS) της θυρεοειδικής οφθαλμοπάθειας:

  • Αυτόματο οπισθοβολβικό άλγος
  • Άλγος κατά την κίνηση των οφθαλμών
  • Ερύθημα βλεφάρων
  • Υπεραιμία επιπεφυκότα
  • Εκχύμωση
  • Διόγκωση εγκανθίδας
  • Οίδημα βλέφαρων.

Η ακρίβεια του CAS στην πρόβλεψη του θεραπευτικού αποτελέσματος έχει: ειδικότητα 86%, ευαισθησία 55%, θετική πρόβλεψη 80%, αρνητική πρόβλεψη 64%. Η βαθμολογία της κλινικής δραστηριότητας έχει υψηλή προγνωστική αξία για την έκβαση της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας στην οφθαλμοπάθεια του Graves, ενώ ο πρωταρχικός καθοριστικός παράγοντας της θεραπευτικής έκβασης είναι η  ασθένεια, και όχι η διάρκεια της νόσου.

 

Νέο Παρουσίαση του Microsoft PowerPoint

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

  Κυριότερα συμπτώματα Υπερθυρεοειδισμού:    Κυριότερα συμπτώματα  Υποθυρεοειδισμού :

  • Ταχυκαρδία και αίσθημα παλμών               ·        Βραδυκαρδία
  • Νευρικότητα                                                    ·         Υπνηλία
  • Εφιδρώσεις                                                       ·        Δυσκοιλιότητα
  • Δυσανεξία στην θερμότητα                          ·       Κράμπες στους μύες
  • Μυϊκή αδυναμία                                             ·        Αύξηση βάρους
  • Τρόμος                                                              ·        Ξηρό δέρμα
  • Απώλεια βάρους                                              ·        Βραχνή φωνή
  • Απώλεια μαλλιών                                           ·        Κατάθλιψη
  • Διάρροια                                                            ·        Δυσανεξία στο ψύχος
  • Διαταραχές εμμήνου ρύσεως                        ·        Διαταραχές εμμήνου ρύσεως

 

                                                        ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ

Για την εκτίμηση της δραστηριότητας της θυρεοειδικής λειτουργίας  χρησιμοποιούνται εργαστηριακές εξετάσεις όπως :

  • Ο προσδιορισμός της TSH με τις εξαιρετικά ευαίσθητες δοκιμασίες 3ης γενεάς η οποία  εμφανίζεται κατεσταλμένη στους περισσότερους ασθενείς με θυρεοτοξικώση.
  • Τα ελευθέρα επίπεδα της Τ4 και της Τ3 που συνήθως είναι αμφότερα αυξημένα ενώ σε πρώιμη φάση της νόσου Graves μπορεί να είναι αυξημένα μόνο τα επίπεδα της Τ3
  • Δοκιμασίες ανίχνευσης αντισωμάτων κατά του υποδοχέα της TSH ιδιαίτερα το TSIs, η ανίχνευση του όποιου είναι διαγνωστική για τη νόσο  Graves.
  • Προσδιορισμός άλλων θυρεοειδικών αυτοαντισωμάτων , όπως αντισώματα κατά της θυρεοσφαιρίνης και της θυρεοειδικής υπεροξοιδάσης .
  • Άλλα αυτοαντισώματα τα οποία μπορεί να ανιχνευτούν περιλαμβάνουν, αντισώματα αποκλεισμού του υποδοχέα της TSH και το αντίσωμα μεταφορέα έναντι του ιωδιούχου νατρίου. Η παρουσία των αντισωμάτων αυτών υποστηρίζει την διάγνωση μιας αυτοάνοσης πάθησης του θυρεοειδούς.
  • Προσδιορισμός των αντισωμάτων έναντι του κολλαγόνου ΧΙΙΙ . Ο αυξημένος τίτλος αυτών σχετίζεται με την δραστηριότητα της οφθαλμοπάθειας Graves..
  • Το σπινθηρογράφημα με ραδιενεργό ιώδιο και οι μετρήσεις προσλήψεις του ιωδίου είναι χρήσιμες για την διαφοροποίηση των αιτίων του υπερθυρεοειδισμού. Στη νόσο Graves η πρόσληψη του ραδιενεργού ιωδίου αυξάνεται και η απορρόφηση διαχέεται διαδοχικά σε ολόκληρο τον αδένα.
  • Το έγχρωμο υπερηχογράφημα (Doppler) παρέχει επίσης προγνωστικές πληροφορίες για την έκβαση της θεραπείας με ραδιενεργό ιώδιο.

Για την εκτίμηση της δραστηριότητας της θυρεοειδικής οφθαλμοπάθειας χρησιμοποιούνται επίσης  και εργαστηριακές εξετάσεις όπως :

  • Ο υπερηχογραφικός έλεγχος των οφθαλμικών μυών (A-mode).
  • Η μέτρηση των GAGs στο πλάσμα και στα ούρα .
  • Η μαγνητική τομογραφία (MRI) των οφθαλμικών μυών.
  • Το σπινθηρογράφημα των οφθαλμικών κόγχων με πεντετρεοτίδιο σεσημασμένο με ίνδιο 111 (111-in-pentetreotide scintigraphy) γνωστό ως octreoscan
  • Η σπινθηρογραφική τομογραφική απεικόνιση με Tc-99 DPTA  και
  • Η σπινθηρογραφική τομογραφική απεικόνιση με γάλλιο-67 .

 

 

 .MRI κογχων

  ΘΕΡΑΠΕΙΑ       

Κορτκοστεροειδή

Τα κορτικοστεροειδή εξακολουθούν να αποτελούν τη θεραπεία πρώτης γραμμής για μέτρια έως σοβαρή ενεργή θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια.Χορηγούνται από του στόματος, ενδοφλεβίως και τοπικά μέσω έγχυσης στους μαλακούς ιστούς των κόγχων. Το 2005, μια τυχαιοποιημένη, μόνο-τυφλή δοκιμή συνέκρινε τη χορήγηση κορτικοστεροειδών ενδοφλεβίως, με την χορήγηση κορτικοστεροειδών από του στόματος, σε 70 ευθυρεοειδικούς ασθενείς με, ενεργό θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια   μέτρια έως  σοβαρή. Τα αποτελέσματα αποκάλυψαν ότι τα ενδοφλεβίως χορηγούμενα στεροειδή ήταν πιο αποτελεσματικά στη θεραπεία της θυρεοειδικής οφθαλμοπάθεια σε σύγκριση με τα από του στόματος χορηγούμενα, όπως αυτό εκτιμήθηκε με  μείωση της βαθμολογίας κλινικής δραστηριότητας (CAS) 3 σημείων, βελτίωση της οπτικής οξύτητας  και μειωμένη δραστηριότητα της νόσου στους 3 μήνες.

Πιο πρόσφατα, τα κορτικοστεροειδή ενδοφλεβίως αποδείχθηκαν αποτελεσματικά στη θεραπεία της οπτικής νευροπάθειας, όπως υποδεικνύεται από μια αναδρομική ανασκόπηση 40 ασθενών με οπτική νευροπάθειας που υποβλήθηκαν σε αγωγή με ενδοφλέβια χορήγηση μεθυλπρεδνιζολόνη: το 40% των ασθενών είχε πλήρη οπτική ανάκτηση, με βελτίωση της οπτικής οξύτητας, ευαισθησία χρώματος και οπτικό πεδίο, με υψηλή ανταπόκριση σε 2 εβδομάδες θεραπείας.

Το 2014, μια αναδρομική ανασκόπηση 50 ασθενών, εξέτασε την ασφάλεια της συνδυασμένης χορήγησης κορτικοστεροειδων ενδοφλεβίως και από του στόματος ( 500 mg i.v. μεθυλπρεδνιζολόνης που χορηγήθηκε κατά την έναρξη και στις 48 ώρες ακολουθούμενη από εβδομαδιαία δόση πρεδνιζόνης από το στόμα (40-10 mg), με πέντε μηνιαίες επαναλαμβανόμενες αγωγές. Η μελέτη διαπίστωσε ότι η συνδυασμένη θεραπεία μπορεί να είναι αποτελεσματική στη βελτίωση της θυρεοειδικής οφθαλμοπάθειας  με μείωση των μέσων τιμών CAS από 4,5 σε 2 , καθώς και χαμηλό ποσοστό σοβαρών παρενεργειών: για παράδειγμα, κανένας ασθενής δεν ανέπτυξε ψύχωση ή μείζονα κατάθλιψη και τα ηπατικά ένζυμα σε όλους τους ασθενείς εκτός από το ένα παρέμεινε στο φυσιολογικό εύρος.

Τα ενδοφλεβίως χορηγούμενα κορτικοστεροειδή είναι αποτελεσματικότερα και καλύτερα ανεκτά από τα του στόματος χορηγούμενα .Ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών: 39% έναντι 81% αντίστοιχα ενώ και σε αρκετές τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες διαπιστώθηκε ευνοϊκή ανταπόκριση σε ποσοστό 70-80%  και 50% αντίστοιχα.Η βέλτιστη δόση και η διάρκεια της ενδοφλέβιας χορήγησης κορτικοστεροειδών για ενεργό θυρεοειδική  οφθαλμοπάθεια  βρίσκεται υπό συνεχή βελτίωση. Όσον αφορά τη διάρκεια, μια πρόσφατη μελέτη 58 ασθενών με ενεργή μέτρια έως σοβαρή θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια  που έλαβαν αθροιστική δόση 7,5 g ί.ν.μεθυλπρεδνιζολόνη διαπίστωσε ότι κατά τη διάρκεια θεραπείας 6-8 εβδομάδων, το 70% των ασθενών ανταποκρίθηκαν και είχαν απενεργοποίηση της οφθαλμοπάθειας τους με βάση τις βαθμολογίες CAS. Όσον αφορά τις ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την χορήγηση των κορτικοστεροειδών,, μια πρόσφατη ανασκόπηση  14 μελετών που  συμπεριλάμβαναν  1.045 ασθενείς με θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια έδειξε ότι η ενδοφλέβια χορήγηση μεθυλπρεδνιζολόνη σε μια  σωρευτική δόση μικρότερη από 8 g, είχε καλή ανοχή και χαμηλή νοσηρότητα 6,5% και  θνησιμότητα 0,6% ( 62) .

Τα δεδομένα ασφάλειας υποδηλώνουν ότι οι εφάπαξ δόσεις δεν πρέπει να υπερβαίνουν τα 0,75 g [73],και  οι  σωρευτικές δόσεις θα πρέπει να είναι μικρότερες από 8,0 g με την δόση 4,5 g να θεωρείτε ως η πλέον ασφαλής.

Πριν από την θεραπεία συστήνεται έλεγχος των ηπατικών ενζύμων, των ιικών δεικτών για ηπατίτιδα, της γλυκόζης νηστείας  και ο υπερηχογραφικός ελεγχος  του ήπατος  [62, 65, 73].

Οι αντενδείξεις για την θεραπεία περιλαμβάνουν στοιχεία πρόσφατης ιογενούς ηπατίτιδας, σημαντική ηπατική δυσλειτουργία, σοβαρή καρδιαγγειακή νόσο, ανεξέλεγκτη υπέρταση, ψυχιατρικές διαταραχές και ανεπαρκώς ελεγχόμενος διαβήτης [62, 69].

Τα ένζυμα του ήπατος, τα επίπεδα γλυκόζης και η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να παρακολουθούνται μηνιαίως κατά τη διάρκεια της θεραπείας ενώ σε ασθενείς με πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου για οστεοπόρωση  μπορεί να απαιτηθεί προστασία των οστών.

Νεοτέρα φάρμακα μη κορτικοστεροειδήΗ θεραπεία με κορτικοστεροειδή, ενώ είναι ισχυρή και αποτελεσματική, εχει   σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες όπως, η οστεοπόρωση,  η υπεργλυκαιμία, η αύξηση βάρους,  η υπέρταση, η αστάθεια της διάθεσης, καθώς και οξεία ηπατική νόσο . Αυτό ώθησε την έρευνα να  επικεντρωθεί στη ανεύρεση φαρμάκων  που έχουν ένα ευρύ πεδίο στόχων , συμπεριλαμβανομένων των Β κυττάρων, των Τ κυττάρων, του υποδοχέα ινσουλινοειδούς αυξητικού παράγοντα-1 (IGF-1),  του υποδοχέα ορμόνης διέγερσης θυρεοειδούς (υποδοχέα TSH) , διάφορες φλεγμονώδεις κυτοκίνες. [14,15] .

Οι βιολογικοί παράγοντες, συμπεριλαμβανομένου του rituximab, της adalimumab και της teprorumumab, αποτέλεσαν αντικείμενο πρόσφατης έρευνας.Το Rituximab είναι ένα χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα ποντικού-ανθρώπου αναγνωρισμένο ως αναστολέας των CD20 + Β κυττάρων, το οποίο έχει εγκριθεί για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και του λεμφώματος και  μπορεί να έχει ρόλο στη θεραπεία της θυρεοειδικής οφθαλμοπάθειας. Τα αποτελέσματα μιας τυχαιοποιημένης ελεγχόμενης μελέτης που συγκρίνει τη ριτουξιμάμπη και την ϊ.ν. μεθυλπρεδνιζολόνη σε μέτρια έως σοβαρή θυρεοειδικη οφθαλμοπάθεια  υποστηρίζουν αυτήν την υπόθεση.Τριάντα δύο ασθενείς έλαβαν  θεραπεία με το πρωτεύον καταληκτικό σημείο την μείωση της βαθμολογίας CAS στις 24 εβδομάδες και  με δευτερεύοντα τελικά σημεία την  βελτίωση της πρόπτωσης ,της εξωφθαλμικής κινητικότητας , της διπλωπίας, των μετρήσεων της ενδοβλεφαρικής  σχισμής   και της ποιότητας ζωής όπως εκτιμήθηκε με ερωτηματολόγιο. Στις 24 εβδομάδες, όλοι οι ασθενείς ικανοποίησαν το πρωταρχικό τελικό σημείο, αλλά το 100% των ασθενών είχε κλινική βελτίωση σε σύγκριση με μόνο το 68,7% των ασθενών που έλαβαν στεροειδή. Περαιτέρω, πέντε ασθενείς που έλαβαν ί.ν. το στεροειδές είχαν  επανενεργοποίηση της νόσου, ενώ κανένας ασθενής δεν είχε  επανενεργοποίηση της νόσου με rituximab [16].

Η αποτελεσματικότητα του rituximab υποστηρίζεται επίσης και από πρόσφατη αναδρομική ανασκόπηση οκτώ ασθενών με σοβαρή οφθαλμοπάθεια. Αυτοί οι ασθενείς έλαβαν δύο εγχύσεις rituximab σε διάστημα 2 εβδομάδων και διαπιστώθηκε ότι είχαν βελτίωση στη βαθμολογία CAS, καθώς και μείωση της αναλογίας των CD3 + Τ κυττάρων του υποδοχέα IGF-1 [17].Αντίθετα μια άλλη μελέτη όμως, τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή και  ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο,  συνέκρινε τη θεραπεία με δύο εγχύσεις rituximab έναντι δύο εγχύσεων αλατόνερου, χορηγούμενες σε διάστημα 2 εβδομάδων, σε 21 ασθενείς με θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια.Η μελέτη αυτή διαπίστωσε ότι στις 24 και 52 εβδομάδες δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στη βελτίωση της βαθμολογίας CAS ούτε στα δευτερεύοντα τελικά σημεία τους, συμπεριλαμβανομένου του εξόφθαλμου, του λαγόφθαλμου, της διπλωπίας ή της ενδοβλεφαρικής  σχισμής στην ομάδα του rituximab, γεγονός που υποδηλώνει ότι δεν υπάρχει όφελος από αυτή τη θεραπεία. Με τον τρόπο αυτό, τα δεδομένα από την χορήγηση του rituximab παραμένουν αντικρουόμενα στη θεραπεία για της θυρεοειδικής οφθαλμοπάθειας

Δεδομένου ότι οι κυτοκίνες επηρεάζουν σε μεγάλο βαθμό την παθογένεση της θυρεοειδικής οφθαλμοπάθειας. μελέτες εξέτασαν αντιφλεγμονώδεις παράγοντες που μπορούν να μειώσουν τα επίπεδα IL-6, IL-8, TNF και ιντερφερόνης (IFN) -γ.

Μια πρόσφατη μελέτη διερεύνησε τα αποτελέσματα της τανσινόνης, ενός μορίου απομονωμένου από το κινεζικό φυτό Salvia miltiorrhiza, το οποίο θεωρείται ότι έχει αντιφλεγμονώδεις και αντιοξειδωτικές ιδιότητες. Το Tanshinone IIA (Tan IIA) είναι δομικά πολύ παρόμοιο και είναι διαθέσιμο με τη μορφή καθαρισμένων σουλφονικών αλάτων. Αυτή η μελέτη εξέτασε τις επιδράσεις του Tan IIA στον κογχικό ιστό που λαμβάνεται από περιστατικά ασθενών  με θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια που υποβλήθηκαν σε αποσυμπίεσης κόγχων. Τα αποτελέσματα αποκάλυψαν ότι ο Tan IIA μειώνει την έκφραση της IL-6 και της IL-8 στους κογχικούς  ινοβλάστες, την ποσότητα των αντιδραστικών ειδών οξυγόνου και τον βαθμό της αδιπογένεσης [23]

 

Συμπληρώματα διατροφής

Σελήνιο

Ορισμένα συμπληρώματα διατροφής έχουν αποδειχθεί ότι βοηθούν στη θεραπεία της θυρεοειδικής οφθαλμοπάθειας. Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, η οποία περιελάμβανε 159 ασθενείς, έδειξε ότι η συμπλήρωση σεληνίου βελτίωσε την ποιότητα ζωής και τα βελτιωμένα οφθαλμικά ευρήματα σε ασθενείς με θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια  αναφέρθηκαν στο New England Journal of Medicine το 2011. Μια κριτική αυτής της μελέτης ήταν ότι,  τα επίπεδα του σεληνίου στον ορό δεν αξιολογήθηκαν και ο πληθυσμός της μελέτης ίσως είχε μια βασική έλλειψη σεληνίου σε σύγκριση με άλλους πληθυσμούς, όπως στις ΗΠΑ.

Το 2014  μια  μελέτη προληπτικών εξετάσεων, συνέκρινε απευθείας τα επίπεδα σεληνίου στον ορό σε ασθενείς με νόσο Graves και θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια και  σε ασθενείς με νόσο Graves χωρίς θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια  και βρήκαν σημαντικά χαμηλότερα τα επίπεδα του σεληνίου στην ομάδα με νόσο Graves και θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια.

Η επίδραση της χορήγησης  σεληνίου στην πορεία της ήπιας θυρεοειδικής οφθαλμοπάθειας αξιολογήθηκε σε μια μεγάλη, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη . Οι ασθενείς χωρίστηκαν τυχαία σε δυο ομάδες και η πρώτη ομάδα έλαβε για 6 μήνες θεραπεία με σεληνικό νάτριο (100 μg δύο φορές ημερησίως, που αντιστοιχεί σε 93,6 μg στοιχειακού σεληνίου / ημέρα) και η δεύτερη εικονικό φάρμακο.. Και οι δύο ομαδες βελτιώθηκαν σημαντικά με την ομάδα του σεληνίου να εχει βελτιωση σε ποσοστο 61% σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου βελτίωση του οφθαλμού 36%,  και βελτίωση διατηρήθηκε εως 12 μήνες, μετά την απόσυρση σεληνίου.

 

Βιταμίνη D

Η ανεπάρκεια βιταμίνης D έχει περιγραφεί ως αίτιο  επιδείνωση της νόσου του Graves και η συμπλήρωσή της μπορεί να αντιμετωπίσει η και να αναστρέψει τη διαδικασία .

Υπάρχει η ένδειξη  ότι, δεδομένων των αντιφλεγμονωδών ιδιοτήτων της βιταμίνης D η συμπλήρωση μπορεί επίσης να συμβάλει στον έλεγχο της θυρεοειδικής οφθαλμοπάθειας· ωστόσο κρίνονται απαραίτητες  μελλοντικές μελέτες που θα  διερευνήσουν περαιτέρω το ζήτημα.

 

Στεάτινες

Οι στατίνες έχουν βρεθεί ότι είναι ενδεχομένως ευεργετικές για τους ασθενείς με θυρεοεδική οφθαλμοπάθεια  Μια πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη εξέτασε 8404 ασθενείς με νόσο Graves και διαπίστωσε ότι όσοι έλαβαν στατίνη για περισσότερες από 60 ημέρες είχαν μειωμένο λόγο κινδύνου κατά 40% για την ανάπτυξη θυρεοειδικής οφθαλμοπάθειας  σε σύγκριση με εκείνους τους ασθενείς που δεν έλαβαν. Επίσης, σε αυτή τη μελέτη διαπιστώθηκε ότι η χειρουργική θυρεοειδεκτομή έδωσε 74% μειωμένο λόγο κινδύνου για την ανάπτυξη της  θυρεοειδικης οφθαλμοπάθειας σε σύγκριση με τη θεραπεία με ραδιενεργό ιώδιο.

Ένας περιορισμός αυτής της μελέτης είναι ότι η διάγνωση της  θυρεοειδικής οφθαλμοπάθειας βασίστηκε σε δεδομένα των ασθενών  και όχι σε άμεση οφθαλμική εξέταση.

 

Ακτινοβολια των κόγχων

Τα κογχικά λεμφοκύτταρα και οι ινοβλάστες είναι ευαίσθητα στην ιονίζουσα ακτινοβολία. Το 2008, μια μετά-ανάλυση που διεξήχθη υπό την αιγίδα της Αμερικανικής Ακαδημίας Οφθαλμολογίας σχετικά με την ακτινοθεραπεία ως θεραπεία για την θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια κατέληξε στο συμπέρασμα ότι δεν υπήρχαν δεδομένα επιπέδου Ι που να δείχνουν  ότι η κογχική ακτινοθεραπεία βελτίωσε την   θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια .

Οι συγγραφείς όμως ,αναγνώρισαν ότι αυτό το συμπέρασμα οφείλεται κυρίως στη ποιότητα των μελετών που υπήρχαν τότε, με έλλειψη ελέγχου, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών σε διάφορα στάδια της ασθένειας / ανάκτησης και ούτω καθεξής.

Πρόσφατα, ανανεώθηκε το ενδιαφέρον για την κογχική ακτινοθεραπεία ως θεραπεία για την   θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια.

Μία μελέτη έδειξε ότι η κογχική ακτινοθεραπεία βοήθησε τους ασθενείς να απογαλακτιστούν από τα χορηγούμενα από του στόματος κορτικοστεροειδή, επιτρέποντας στο 90,0% των ασθενών να τα  διακόψουν  τελείως, ενώ οι υπόλοιποι ασθενείς έλαβαν μειωμένη δόση 26,7%.

Σε μια αναδρομική ανασκόπηση 351 ασθενών με ενεργό  θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια, μελετήθηκε η θεραπεία με κορτικοστεροειδή από το στόμα με και χωρίς  ακτινοθεραπεία  σε σχέση με την ανάπτυξη συμπιεστικής οπτικής νευροπάθειας.

Στην πρώτη ομάδα (  μόνο στεροειδή )   τα κορτικοστεροειδή άρχισαν κατά μέσο όρο 2,5 μήνες μετά την εμφάνιση των σημείων και συμπτωμάτων της  φλεγμονής των κογχικων  μαλακών μορίων και σε στην δεύτερη ομάδα ( στεροειδή και ακτινοβολία )  2,6 μήνες.

Η οπτική νευροπάθεια αναπτύχθηκε στο 17% της ομάδας μόνο των  στεροειδών  έναντι του 0% της ομάδας ακτινοθεραπεία και στεροειδή .

Επίσης άλλες  τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες έδειξαν ότι η ακτινοβολία των κογχων  είναι  αποτελεσματική στη βελτίωση της διπλωπίας και του εύρους των οφθαλμικών κινήσεων.

 

Αποκατάσταση  βλεφάρων

Η σύσπαση των  βλεφάρων, μια κατάσταση που χαρακτηρίζεται από την προς τα πάνω μετατόπιση του άνω βλεφάρου η στην πτώση του κάτω βλεφάρου , είναι το πιο κοινό κλινικό σύμπτωμα της θυρεοειδικής οφθαλμοπάθειας και μπορεί να είναι τόσο αισθητικά ανεπιθύμητη, όσο και λειτουργικά προβληματική, προκαλώντας επιβλαβείς επιδράσεις στον κερατοειδή χιτώνα.

Οφείλεται σε συνδυασμό φλεγμονής, ίνωσης, αδρενεργικής διέγερσης και τον περιορισμό των κάθετων κινήσεων των ορθών μυών ενώ και ο εξόφθαλμος συμβάλλει επίσης στην αύξηση του ανοίγματος των βλεφάρων μετατοπίζοντας το άνω ή το κάτω βλέφαρο.

Η οριστική χειρουργική επέμβαση για την διόρθωση των βλεφάρων μπορεί να πραγματοποιηθεί ύστερα από 6 μήνες  κλινικής  ύφεσης.

Σε μια σειρά περιπτώσεων χειρουργικών επεμβάσεων 13 βλεφάρων, το 77% των ασθενών πέτυχε κανονική θέση βλεφάρου, καλύπτοντας 2 mm από τον ανώτερο κερατοειδή

Αποσυμπίεση των κογχων -Χειρουργική αποσυμπίεσης

Διαφορετικές τεχνικές αποσυμπίεσης των κόγχων μπορεί να εφαρμοστούν  ανάλογα με τη σοβαρότητα της πάθησης, το  ανατομικό υπόβαθρο, τις συνακόλουθες προσδοκίες των ασθενών και το κοινωνικό και πολιτιστικό υπόβαθρο.

Η χειρουργική επέμβαση αποσκοπεί στη μείωση της αυξημένης ενδο-κογχικής πίεσης η οποία είναι υπεύθυνη για τα τυπικά σημεία και συμπτώματα της νόσου.

Οι έρευνες δείχνουν ότι η χειρουργική επέμβαση άμεσης αποσυμπίεσης δεν έχει πλεονέκτημα έναντι της ενδοφλέβιας χορήγησης υψηλων δοσεων κορτικοστεροειδων με τον χειρουργικό χειρισμό να μπορεί να επιδεινώσει την κογχική φλεγμονή εάν εκτελείται κατά τη διάρκεια της ενεργού φάσης.

Με εξαίρεση την απειλητική για την όραση συμπιεστική οπτική νευροπάθεια, η χειρουργική αποσυμπίεση γενικά προορίζεται για την , περίοδο μετά την υποχώρηση της ενεργού φάσης της θυρεοειδικής οφθαλμοπάθεια με την ασθενεια να είναι ανενεργή για τουλάχιστον 6 μήνες. Εάν απαιτούνται περισσότερες από μία χειρουργικές επεμβάσεις, η αποσυμπίεση των κογχων  θα πρέπει να προηγείται της χειρουργικής αποκατάστασης του στραβισμού και να ακολουθεί  την χειρουργική επέμβαση στα βλέφαρα

Η απομάκρυνση οστών και λίπους μπορεί να γίνει ξεχωριστά ή να συνδυαστεί για να μεγιστοποιηθεί η αποσυμπίεση. Σε μια αναδρομική ανασκόπηση, η απομάκρυνση μόνο του κογχικου λίπους (κατά μέσο όρο 4,0 ml) μείωσε σημαντικά τον εξόφθαλμο κατά 4,2 mm σε 21 ασθενείς.

Οι ασθενείς θα πρέπει να απευθυνονται  σε εξειδικευμένα κέντρα και εξειδικευμένους χειρουργούς οι οποιοι είναι σε θέση να προσαρμόσουν τις  διάφορες πιθανές χειρουργικές επεμβάσεις στη συγκεκριμένη ανάγκη του συγκεκριμένου ασθενούς

 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

Antonelli A, Saracino A, Alberti B, Canapicchi R, Cartei F, Lepri A, Laddaga M, Baschieri L: High-dose intravenous immunoglobulin treatment in Graves’ ophthalmopathy. Acta Endocrinol (Copenh) 1992;126:13-23.

Acharya SH, Avenell A, Philip S, Burr J, Bevan JS, Abraham P: Radioiodine therapy (RAI) for Graves’ disease (GD) and the effect on ophthalmopathy: a systematic review. Clin Endocrinol (Oxf) 2008;69:943-950.

Alkawas AA, Hussein AM, Shahien EA: Orbital steroid injection versus oral steroid therapy in management of thyroid-related ophthalmopathy. Clin Experiment Ophthalmol 2010;38:692-697.

Abraham-Nordling M, Bystrom K, Torring O, Lantz M, Berg G, Calissendorff J, Nystrom HF, Jansson S, Jorneskog G, Karlsson FA, Nystrom E, Ohrling H, Orn T, Hallengren B, Wallin G: Incidence of hyperthyroidism in Sweden. Eur J Endocrinol 2011;165:899-905.

Aktaran S, Akarsu E, Erbagci I, Araz M, Okumus S, Kartal M. Comparison of intravenous methylprednisolone therapy vs. oral methylprednisolone therapy in patients with Graves’ ophthalmopathy. International Journal of Clinical Practice 2007;61:45-51.

Bartalena L, Martino E, Marcocci C, Bogazzi F, Panicucci M, Velluzzi F, Loviselli A, Pinchera A: More on smoking habits and Graves’ ophthalmopathy. J Endocrinol Invest 1989;12:733-737.

Bartalena L, Burch HB, Burman KD, Kahaly GJ: A 2013 European survey of clinical practice patterns in the management of Graves’ disease. Clin Endocrinol (Oxf) 2016;84:115-120.

Bartalena L, Baldeschi L, Dickinson AJ, Eckstein A, Kendall-Taylor P, Marcocci C, Mourits MP, Perros P, Boboridis K, Boschi A, Curro N, Daumerie C, Kahaly GJ, Krassas GE, Lane CM, Lazarus JH, Marino M, Nardi M, Neoh C, Orgiazzi J, Pearce S, Pinchera A, Pitz S, Salvi M, Sivelli P, Stahl M, von Arx G, Wiersinga WM; European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO): Consensus statement of the European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) on management of GO. Eur J Endocrinol 2008;158:273-285.

Bartalena L, Fatourechi V: Extrathyroidal manifestations of Graves’ disease: a 2014 update. J Endocrinol Invest 2014;37:691-700.

Bartalena L, Macchia PE, Marcocci C, Salvi M, Vermiglio F: Effects of treatment modalities for Graves’ hyperthyroidism on Graves’ orbitopathy: a 2015 Italian Society of Endocrinology Consensus Statement. J Endocrinol Invest 2015;38:481-487.

Bartalena L, Baldeschi L, Dickinson AJ, Eckstein A, Kendall-Taylor P, Marcocci C, Mourits MP, Perros P, Boboridis K, Boschi A, Curro N, Daumerie C, Kahaly GJ, Krassas G, Lane CM, Lazarus JH, Marino M, Nardi M, Neoh C, Orgiazzi J, Pearce S, Pinchera A, Pitz S, Salvi M, Sivelli P, Stahl M, von Arx G, Wiersinga WM: Consensus statement of the European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) on management of Graves’ orbitopathy. Thyroid 2008;18:333-346.

Bartalena L, Marcocci C, Chiovato L, Laddaga M, Lepri G, Andreani D, Cavallacci G, Baschieri L, Pinchera A: Orbital cobalt irradiation combined with systemic corticosteroids for Graves’ ophthalmopathy: comparison with systemic corticosteroids alone. J Clin Endocrinol Metab 1983;56:1139-1144.

Bartalena L: Graves’ orbitopathy: imperfect treatments for a rare disease. Eur Thyroid J 2013;2:259-269.

Bahn R: The EUGOGO consensus statement on the management of Graves’ orbitopathy: equally applicable to North American clinicians and patients. Thyroid 2008;18:281-282.

Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, Garber JR, Greenlee MC, Klein I, Laurberg P, McDougall IR, Montori VM, Rivkees SA, Ross DS, Sosa JA, Stan MN: Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2011;17:456-520.

Bartalena L, Marcocci C, Bogazzi F, Manetti L, Tanda ML, Dell’Unto E, Bruno-Bossio G, Nardi M, Bartolomei MP, Lepri A, Rossi G, Martino E, Pinchera A: Relation between therapy for hyperthyroidism and the course of Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med 1998;338:73-78.

Bartalena L, Marcocci C, Tanda ML, Manetti L, Dell’Unto E, Bartolomei MP, Nardi M, Martino E, Pinchera A: Cigarette smoking and treatment outcomes in Graves ophthalmopathy. Ann Intern Med 1998;129:632-635.

Bartalena L: What to do for moderate-to-severe and active Graves’ orbitopathy if glucocorticoids fail? Clin Endocrinol (Oxf) 2010;73:149-152.

Bruscolini A, Abbouda A, Locuratolo N, Restivo L, Trimboli P, Romanelli F: Dry eye syndrome in non-exophthalmic Graves’ disease. Semin Ophthalmol 2015;30:372-376.

Baudouin C, Aragona P, Messmer EM, Tomlinson A, Calonge M, Boboridis KG, Akova YA, Geerling G, Labetoulle M, Rolando M: Role of hyperosmolarity in the pathogenesis and management of dry eye disease: proceedings of the OCEAN group meeting. Ocul Surf 2013;11:246-258.

Baudouin C, Cochener B, Pisella PJ, Girard B, Pouliquen P, Cooper H, Creuzot-Garcher C: Randomized, phase III study comparing osmoprotective carboxymethylcellulose with sodium hyaluronate in dry eye disease. Eur J Ophthalmol 2012;22:751-761.

Bartalena L, Krassas GE, Wiersinga W, Marcocci C, Salvi M, Daumerie C, Bournaud C, Stahl M, Sassi L, Veronesi G, Azzolini C, Boboridis KG, Mourits MP, Soeters MR, Baldeschi L, Nardi M, Curro N, Boschi A, Bernard M, von Arx G: Efficacy and safety of three different cumulative doses of intravenous methylprednisolone for moderate to severe and active Graves’ orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:4454-4463.

Baldeschi L: Rehabilitative surgery; in Wiersinga WM, Kahaly GJ (eds): Graves’ Orbitopathy. A Multidisciplinary Approach – Questions and Answers, ed 2. Basel, Karger, 2010, pp 167-170.

Bahn RS: Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med 2010;362:726-738.

Boboridis KG, Uddin J, Mikropoulos DG, Bunce C, Mangouritsas G, Voudouragkaki IC, Konstas AG: Critical appraisal on orbital decompression for thyroid eye disease: a systematic review and literature search. Adv Ther 2015;32:595-611.

Baldeschi L, Wakelkamp IM, Lindeboom R, Prummel MF, Wiersinga WM: Early versus late orbital decompression in Graves’ orbitopathy: a retrospective study in 125 patients. Ophthalmology 2006;113:874-878.

Baldeschi L, Macandie K, Koetsier E, Blank LECM, Wiersinga WM: The influence of previous orbital irradiation on the outcome of rehabilitative decompression surgery in Graves orbitopathy. Am J Ophthalmol 2008;145:534-540.

Baldeschi L: Orbital decompression; in Wiersinga WM, Kahaly GJ (eds): Graves’ Orbitopathy. A Multidisciplinary Approach – Questions and Answers, ed 2. Basel, Karger, 2010, pp 171-178.

Baldeschi L: Functional and rehabilitative surgery of Graves’ orbitopathy; in Spaeth GL (ed): Ophthalmic Surgery: Principles and Practice, Atlas and Textbook, ed 4. Philadelphia, Elsevier, 2011, pp 424-440.

Currò N, Covelli D, Vannucchi G, Campi I, Pirola G, Simonetta S, Dazzi D, Guastella C, Pignataro L, Beck-Peccoz P, Ratiglia R, Salvi M: Therapeutic outcomes of high-dose intravenous steroids in the treatment of dysthyroid optic neuropathy. Thyroid 2014;24:897-905.

Chang TC, Liao SL: Slow-release lanreotide in Graves’ ophthalmopathy: a double-blind randomized, placebo-controlled clinical trial. J Endocrinol Invest 2006;29:413-422.

Dorner T, Lipsky PE: B cells: depletion or functional modulation in rheumatic diseases. Curr Opin Rheumatol 2014;26:228-236.

Descotes J: Immunotoxicity of monoclonal antibodies. MAbs 2009;1:104-111.

Devoto MH, Golnik K, Bernardini FP, Alencar VM. Improvement from no light perception after orbital decompression for Graves’ optic neuropathy. Ophthalmology 2014;121:431-2

Dickinson AJ, Vaidya B, Miller M, Coulthard A, Perros P, Baister E, Andrews CD, Hesse L, Heverhagen JT, Heufelder AE, Kendall-Taylor P: Double-blind, placebo-controlled trial of octreotide long-acting repeatable (LAR) in thyroid-associated ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:5910-5915.

Eckstein A, Esser J: Surgical management of extraocular muscle dysfunction in patients with GO; in Bahn RS (ed): Graves’ Disease. New York, Springer, 2015, pp 287-299.

Ebner R, Devoto MH, Weil D, Bordaberry M, Mir C, Martinez H, Bonelli L, Niepomniszcze H: Treatment of thyroid associated ophthalmopathy with periocular injections of triamcinolone. Br J Ophthalmol 2004;88:1380-1386.

Eckstein A, Quadbeck B, Mueller G, Rettenmeier AW, Hoermann R, Mann K, Steuhl P, Esser J: Impact of smoking on the response to treatment of thyroid associated ophthalmopathy. Br J Ophthalmol 2003;87:773-776.

Estcourt S, Hickey J, Perros P, Dayan C, Vaidya B: The patient experience of services for thyroid eye disease in the United Kingdom: results of a nationwide survey. Eur J Endocrinol 2009;161:483-487.

Eckstein AK, Finkenrath A, Heiligenhaus A, Renzing-Kohler K, Esser J, Krüger C, Quadbeck B, Steuhl KP, Gieseler RK: Dry eye syndrome in thyroid-associated ophthalmopathy: lacrimal expression of TSH receptor suggests involvement of TSHR-specific autoantibodies. Acta Ophthalmol Scand 2004;82:291-297.

El Fassi D, Banga JP, Gilbert JA, Padoa C, Hegedus L, Nielsen CH: Treatment of Graves’ disease with rituximab specifically reduces the production of thyroid stimulating autoantibodies. Clin Immunol 2009;130:252-258.

Gurdal C, Sarac O, Genc I, Kirimlioglu H, Takmaz T, Can I: Ocular surface and dry eye in Graves’ disease. Curr Eye Res 2011;36:8-13.

Gorman CA, Garrity JA, Fatourechi V, Bahn RS, Petersen IA, Stafford SL, Earle JD, Forbes GS, Kline RW, Bergstralh EJ, Offord KP, Rademacher DM, Stanley NM, Bartley GB: A prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study of orbital radiotherapy for Graves’ ophthalmopathy. Ophthalmology 2001;108:1523-1534.

Gupta A, Sadeghi PB, Akpek EK: Occult thyroid eye disease in patients presenting with dry eye symptoms. Am J Ophthalmol 2009;147:919-923.

Gilbard JP, Farris RL: Ocular surface drying and ocular tear film osmolarity in thyroid eye disease. Acta Ophthalmol (Copenh) 1983;61:108-116.

Gerding MN, Terwee CB, Dekker FW, Koornneef L, Prummel MF, Wiersinga WM: Quality of life in patients with Graves’ ophthalmopathy is markedly decreased: measurement by the medical outcomes study instrument. Thyroid 1997;7:885-889.

Graves’ orbitopathy: improving outcomes for thyroid eye disease – the Amsterdam Declaration. Thyroid 2010;20:351-352.

Hagg E, Asplund K. Is endocrine ophthalmopathy related to smoking. British Medical Journal 1987;295:634-5.

Ismailova DS, Fedorov AA, Grusha YO: Ocular surface changes in thyroid eye disease. Orbit 2013;32:87-90.

Iskeleli G, Karakoc Y, Abdula A: Tear film osmolarity in patients with thyroid ophthalmopathy. Jpn J Ophthalmol 2008;52:323-326.

Johnson KT, Wittig A, Loesch C, Esser J, Sauerwein W, Eckstein AK: A retrospective study on the efficacy of total absorbed orbital doses of 12, 16 and 20 Gy combined with systemic steroid treatment in patients with Graves’ orbitopathy. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2010;248:103-109.

Kocabeyoglu S, Mocan MC, Cevik Y, Irkec M: Ocular surface alterations and in vivo confocal microscopic features of corneas in patients with newly diagnosed Graves’ disease. Cornea 2015;34:745-749.

Khalil HA, De Keizer RJ, Kijlstra A: Analysis of tear proteins in Graves’ ophthalmopathy by high performance liquid chromatography. Am J Ophthalmol 1988;106:186-190.

Khalil HA, De Keizer RJ, Bodelier VM, Kijlstra A: Secretory IgA and lysozyme in tears of patients with Graves’ ophthalmopathy. Doc Ophthalmol 1989;72:329-334.

Khumuran AK, Sunder S, Ahluwalia BK, Malhotra KC: Tear film profile in Graves’ ophthalmopathy. Acta Ophthalmol (Copenh) 1992;70:346-349.

Kahaly GJ, Petrak F, Hardt J, Pitz S, Egle UT: Psychosocial morbidity of Graves’ orbitopathy. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;63:395-402.

Khanna D, Chong KK, Afifiyan NF, Hwang CJ, Lee DK, Garneau HC, Goldberg RA, Darwin CH, Smith TJ, Douglas RS: Rituximab treatment of patients with severe, corticosteroid-resistant thyroid-associated ophthalmopathy. Ophthalmology 2010;117:133.e2-139.e2.

Krassas GE, Stafilidou A, Boboridis KG: Failure of rituximab treatment in a case of severe thyroid ophthalmopathy unresponsive to steroids. Clin Endocrinol (Oxf) 2010;72:853-855.

Kahaly GJ, Pitz S, Muller-Forell W, Hommel G: Randomized trial of intravenous immunoglobulins versus prednisolone in Graves’ ophthalmopathy. Clin Exp Immunol 1996;106:197-202.

Kahaly G, Lieb W, Muller-Forell W, Mainberger M, Beyer J, Vollmar J, Staiger C: Ciamexone in endocrine orbitopathy. A randomized double-blind, placebo-controlled study. Acta Endocrinol (Copenh) 1990;122:13-21.

Kazim M, Gold KG: A review of surgical techniques to correct upper eyelid retraction associated with thyroid eye disease. Curr Opin Ophthalmol 2011;22:391-393.

Kahaly G, Schrezenmeir J, Krause U, Schweikert B, Meuer S, Muller W, Dennebaum R, Beyer J: Ciclosporin and prednisone v. prednisone in treatment of Graves’ ophthalmopathy: a controlled, randomized and prospective study. Eur J Clin Invest 1986;16:415-422.

Karlsson FA, Dahlberg PA, Jansson R, Westermark K, Enoksson P: Importance of TSH receptor activation in the development of severe endocrine ophthalmopathy. Acta Endocrinol (Copenh) 1989;121(suppl 2):132-141.

Kohrle J: Pathophysiological relevance of selenium. J Endocrinol Invest 2013;36(10 suppl):1-7.

Kahaly GJ, Pitz S, Hommel G, Dittmar M: Randomized, single blind trial of intravenous versus oral steroid monotherapy in Graves’ orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:5234-5240.

Kahaly GJ, Rosler HP, Pitz S, Hommel G: Low- versus high-dose radiotherapy for Graves’ ophthalmopathy: a randomized, single blind trial, J Clin Endocrinol Metab 2000;85:102-108.

Kendalltaylor P, Crombie AL, Stephenson AM, Hardwick M, Hall K. Intravenous methylprednisolone in the treatment of Graves ophthalmopathy. British Medical Journal 1988;297:1574-8Lazarus JH, Bartalena L, Marcocci C, Kahaly GJ, Krassas G, Wiersinga WM; EUGOGO (European Group on Graves’ Orbitopathy): Glucocorticoid administration for Graves’ hyperthyroidism treated by radioiodine. A questionnaire survey among members of the European Thyroid Association. J Endocrinol Invest 2010;33:409-413.

Kauppinen-Makelin R, Karma A, Leinonen E, Loyttyniemi E, Salonen O, Sane T, et al. High dose intravenous methylprednisolone pulse therapy versus oral prednisone for thyroid-associated ophthalmopathy. Acta Ophthalmologica Scandinavica 2002;80:316-21.

Lundell G: Thyroid-associated ophthalmopathy after treatment for Graves’ hyperthyroidism with antithyroid drugs or iodine-131. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:3700-3707.

Laurberg P, Berman DC, Bulow Pedersen I, Andersen S, Carle A: Incidence and clinical presentation of moderate to severe Graves’ orbitopathy in a Danish population before and after iodine fortification of salt. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:2325-2332.

Lai A, Sassi L, Compri E, Marino F, Sivelli P, Piantanida E, Tanda ML, Bartalena L: Lower dose prednisone prevents radioiodine-associated exacerbation of initially mild or absent Graves’ orbitopathy: a retrospective cohort study. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:1333-1337.

Lee SJ, Rim TH, Jang SY, Kim CY, Shin DY, Lee EJ, Lee SY, Yoon JS: Treatment of upper eyelid retraction related to thyroid-associated ophthalmopathy using subconjunctival triamcinolone injections. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2013;251:261-270.

Lai A, Sassi L, Compri E, Marino F, Sivelli P, Piantanida E, et al. Lower dose prednisone prevents radioiodine-associated exacerbation of initially mild or absent Graves’ orbitopathy: a retrospective cohort study. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2010;95:1333-7.

Mourits MP, Prummel MF, Wiersinga WM, Koornneef L: Clinical activity score as a guide in the management of patients with Graves’ ophthalmopathy. Clin Endocrinol (Oxf) 1997;47:9-14.

Mitchell AL, Gan EH, Morris M, Johnson K, Neoh C, Dickinson AJ, Perros P, Pearce SH: The effect of B cell depletion therapy on anti-TSH receptor antibodies and clinical outcome in glucocorticoid-refractory Graves’ orbitopathy. Clin Endocrinol (Oxf) 2013;79:437-442.

Molloy ES, Calabrese LH: Progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with rheumatic diseases: are patients with systemic lupus erythematosus at particular risk? Autoimmun Rev 2008;8:144-146.

Matheis N, Grus FH, Breitenfeld M, Knych I, Funke S, Pitz S, Ponto KA, Pfeiffer N, Kahaly GJ: Proteomics differentiate between thyroid-associated orbitopathy and dry eye syndrome. Invest Ophthalmol Vis Sci 2015;56:2649-2656.

Marcocci C, Bartalena L, Rocchi R, Marino M, Menconi F, Morabito E, Mazzi B, Mazzeo S, Sartini MS, Nardi M, Cartei F, Cionini L, Pinchera A: Long-term safety of orbital radiotherapy for Graves’ ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:3561-3566.

Marquez SD, Lum BL, McDougall IR, Katkuri S, Levin PS, MacManus M, Donaldson SS: Long-term results of irradiation for patients with progressive Graves’ ophthalmopathy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51:766-774.

Marcocci C, Bartalena L: Role of oxidative stress and selenium in Graves’ hyperthyroidism and orbitopathy. J Endocrinol Invest 2013;36(10 suppl):15-20.

Marcocci C, Kahaly GJ, Krassas GE, Bartalena L, Prummel M, Stahl M, Altea MA, Nardi M, Pitz S, Boboridis K, Sivelli P, von Arx G, Mourits MP, Baldeschi L, Bencivelli W, Wiersinga W; European Group on Graves Orbithopathy: Selenium and the course of mild Graves’ orbitopathy. N Engl J Med 2011;364:1920-1931.

Marcocci C, Bruno-Bossio G, Manetti L, Tanda ML, Miccoli P, Iacconi P, Bartolomei MP, Nardi M, Pinchera A, Bartalena L: The course of Graves’ ophthalmopathy is not influenced by near total thyroidectomy: a case-control study. Clin Endocrinol (Oxf) 1999;51:503-508.

Marcocci C, Watt T, Altea MA, Rasmussen AK, Feldt-Rasmussen U, Orgiazzi J, Bartalena L: Fatal and non-fatal adverse events of glucocorticoid therapy for Graves’ orbitopathy: a questionnaire survey among members of the European Thyroid Association. Eur J Endocrinol 2012;166:247-253.

Marcocci C, Bartalena L, Bogazzi F, Bruno-Bossio G, Lepri A, Pinchera A: Orbital radiotherapy combined with high dose systemic glucocorticoids for Graves’ ophthalmopathy is more effective than radiotherapy alone: results of a prospective randomized study. J Endocrinol Invest 1991;14:853-860.

Mourits MP, van Kempen-Harteveld ML, Garcia MB, Koppeschaar HP, Tick L, Terwee CB: Radiotherapy for Graves’ orbitopathy: randomised placebo-controlled study. Lancet 2000;355:1505-1509.

Neoh C, Eckstein A: Eyelid surgery; in Wiersinga WM, Kahaly GJ (eds): Graves’ Orbitopathy: A Multidisciplinary Approach – Questions and Answers, ed 2. Basel, Karger, 2010, pp 200-210.

Onaran Z, Konuk O, Oktar SO, Yucel C, Unal M: Intraocular pressure lowering effect of orbital decompression is related to increased venous outflow in Graves’ orbitopathy. Curr Eye Res 2014;39:666-672.

Ponto KA, Merkesdal S, Hommel G, Pitz S, Pfeiffer N, Kahaly GJ: Public health relevance of Graves’ orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:145-152.

Perros P, Zarkovic M, Azzolini C, Ayvaz G, Baldeschi L, Bartalena L, Boschi A, Bournaud C, Brix TH, Covelli D, Ciric S, Daumerie C, Eckstein A, Fichter N, Fuhrer D, Hegedus L, Kahaly GJ, Konuk O, Lareida J, Lazarus J, Leo M, Mathiopoulou L, Menconi F, Morris D, Okosieme O, Orgiazzi J, Pitz S, Salvi M, Vardanian-Vartin C, Wiersinga W, Bernard M, Clarke L, Curro N, Dayan C, Dickinson J, Knezevic M, Lane C, Marcocci C, Marino M, Moller L, Nardi M, Neoh C, Pearce S, von Arx G, Toruner FB: PREGO (presentation of Graves’ orbitopathy) study: changes in referral patterns to European Group On Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) centres over the period from 2000 to 2012. Br J Ophthalmol 2015;99:1531-1535.

Piantanida E, Tanda ML, Lai A, Sassi L, Bartalena L: Prevalence and natural history of Graves’ orbitopathy in the XXI century. J Endocrinol Invest 2013;36:444-449.

Perros P, Dayan CM, Ezra D, Estcourt S, Kickey J, Lazarus JH, MacEwen CJ, McLaren J, Rose GE, Uddin J, Vaidya B: Management of patients with Graves’ orbitopathy: initial assessment, management outside specilised centres and referral pathways. Clin Med 2015;151:173-178.

Prummel MF, Wiersinga WM: Smoking and risk of Graves’ disease. JAMA 1993;269:479-482.

Prummel MF, Terwee CB, Gerding MN, Baldeschi L, Mourits MP, Blank L, Dekker FW, Wiersinga WM: A randomized controlled trial of orbital radiotherapy versus sham irradiation in patients with mild Graves’ ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:15-20.

Prummel MF, Mourits MP, Blank L, Berghout L, Koornneef L, Wiersinga WM: Randomized double-blind trial of prednisone versus radiotherapy in Graves’ ophthalmopathy. Lancet 1993;342:949-954.

Pfeilschifter J, Ziegler R: Smoking and endocrine ophthalmopathy: impact of smoking severity and current vs lifetime cigarette consumption. Clin Endocrinol (Oxf) 1996;45:477-481.

Prummel MF, Wiersinga W, Mourits M, Koornneef L, Berghout A, van der Gaag R: Amelioration of eye changes of Graves’ ophthalmopathy by achieving euthyroidism. Acta Endocrinol (Copenh) 1989;121(suppl 2):185-189.

Perros P, Kendall-Taylor P, Neoh C, Frewin S, Dickinson J: A prospective study of the effects of radioiodine therapy for hyperthyroidism in patients with minimally active Graves’ ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:5321-5323.

Prummel MF, Mourits MP, Berghout A, Krenning EP, van der Gaag R, Koornneef L, Wiersinga WM: Prednisone and cyclosporine in the treatment of severe Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med 1989;321:1353-1359.

Perros P, Weightman DR, Crombie AL, Kendall-Taylor P: Azathioprine in the treatment of thyroid-associated ophthalmopathy. Acta Endocrinol (Copenh) 1990;122:8-12.

Ponto KA, Hommel G, Pitz S, Elflein H, Pfeiffer N, Kahaly GJ: Quality of life in a German Graves’ orbitopathy population. Am J Ophthalmol 2011;152:483.e1-490.e1.

Perez-Moreiras JV, Alvarez-Lopez A, Gomez EC: Treatment of active corticosteroid-resistant Graves’ orbitopathy. Ophthal Plast Reconstr Surg 2014;30:162-167.

Rayman MP: Selenium and human health. Lancet 2012;379:1256-1268.

Rayman MP: The importance of selenium to human health. Lancet 2000;356:233-241.

Riedl M, Kolbe E, Kampmann E, Kramer I, Kahaly GJ: Prospectively recorded and MedDRA-coded safety data of intravenous methylprednisolone therapy in Graves’ orbitopathy. J Endocrinol Invest 2015;38:177-182.

Stiebel-Kalish H, Robenshtok E, Hasanreisoglu M, Ezrachi D, Shimon I, Leibovici L: Treatment modalities for Graves’ ophthalmopathy: systematic review and metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:2708-2716.

Swiglo BA, Murad MH, Schunemann HJ, Kunz R, Vigersky RA, Guyatt GH, Montori VM: A case for clarity, consistency, and helpfulness: state-of-the-art clinical practice guidelines in endocrinology using the grading of recommendations, assessment, development, and evaluation system. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:666-673.

Shiber S, Stiebel-Kalish H, Shimon I, Grossman A, Robenshtok E: Glucocorticoid regimens for prevention of Graves’ ophthalmopathy progression following radioiodine treatment: systematic review and meta-analysis. Thyroid 2014;24:1515-1523.

Salvi M, Vannucchi G, Campi I, Rossi S, Bonara P, Sbrozzi F, Guastella C, Avignone S, Pirola G, Ratiglia R, Beck-Peccoz P: Efficacy of rituximab treatment for thyroid-associated ophthalmopathy as a result of intraorbital B-cell depletion in one patient unresponsive to steroid immunosuppression. Eur J Endocrinol 2006;154:511-517.

Smith TJ, Hegedus L, Douglas RS: Role of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) pathway in the pathogenesis of Graves’ orbitopathy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2012;26:291-302.

Salvi M, Vannucchi G, Campi I, Curro N, Dazzi D, Simonetta S, Bonara P, Rossi S, Sina C, Guastella C, Ratiglia R, Beck-Peccoz P: Treatment of Graves’ disease and associated ophthalmopathy with the anti-CD20 monoclonal antibody rituximab: an open study. Eur J Endocrinol 2007;156:33-40.

Salvi M, Vannucchi G, Curro N, Campi I, Covelli D, Dazzi D, Simonetta S, Guastella C, Pignataro L, Avignone S, Beck-Peccoz P: Efficacy of B-cell targeted therapy with rituximab in patients with active moderate to severe Graves’ orbitopathy: a randomized controlled study. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:422-431.

Salvi M, Vannucchi G, Curro N, Introna M, Rossi S, Bonara P, Covelli D, Dazzi D, Guastella C, Pignataro L, Ratiglia R, Golay J, Beck-Peccoz P: Small dose of rituximab for Graves orbitopathy: new insights into the mechanism of action. Arch Ophthalmol 2012;130:122-124.

Stan MN, Garrity JA, Carranza Leon BG, Prabin T, Bradley EA, Bahn RS: Randomized controlled trial of rituximab in patients with Graves’ orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:432-441.

Selter JH, Gire AI, Sikder S: The relationship between Graves’ ophthalmopathy and dry eye syndrome. Clin Ophthalmol 2015;9:57-62.

Stan MN, Garrity JA, Bradley EA, Woog JJ, Bahn MM, Brennan MD, Bryant SC, Achenbach SJ, Bahn RS: Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of long-acting release octreotide for treatment of Graves’ ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4817-4824.

Salvi M, Vannucchi G, Beck-Peccoz P: Potential utility of rituximab for Graves’ orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:4291-4299.

Salvi M, Vannucchi G, Campi I, Curro N, Simonetta S, Covelli D, Pignataro L, Guastella C, Rossi S, Bonara P, Dazzi D, Ratiglia R, Beck-Peccoz P: Rituximab treatment in a patient with severe thyroid-associated ophthalmopathy: effects on orbital lymphocytic infiltrates. Clin Immunol 2009;131:360-365.

Stiggelbout AM, Van der Weijden T, De Wit MPT, Frosch D, Légaré F, Montori VM, Elwyn G: Shared decision making: really putting patients at the centre of healthcare. BMJ 2012;344:e256.

The definition and classification of dry eye disease: report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop (2007). Ocul Surf 2007;5:75-92.

Tanda ML, Bartalena L: Efficacy and safety of orbital radiotherapy for Graves’ orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:3857-3865.

Tanda ML, Piantanida E, Liparulo L, Veronesi G, Lai A, Sassi L, Pariani N, Gallo D, Azzolini C, Ferrario M, Bartalena L: Prevalence and natural history of Graves’ orbitopathy in a large series of patients with newly diagnosed Graves’ hyperthyroidism seen at a single center. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:1443-1449.

Terwee CB, Dekker FW, Mourits MP, Gerding MN, Baldeschi L, Kalmann R, Prummel MF, Wiersinga WM: Interpretation and validity of changes in scores on the Graves’ ophthalmopathy quality of life questionnaire (GO-QOL) after different treatments. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;54:391-398.

Traisk F, Tallstedt L, Abraham-Nordling M, Andersson T, Berg G, Calissendorff J, Hallengren B, Hedner P, Lantz M, Nystrom E, Ponjavic V, Taube A, Torring O, Wallin G, Asman P,

Tallstedt L, Lundell G, Torring O, Wallin G, Ljunggren JG, Blomgren H, Taube A: Occurrence of ophthalmopathy after treatment for Graves’ hyperthyroidism. The Thyroid Study Group. N Engl J Med 1992;326:1733-1738.

Tallstedt L, Lundell G, Blomgren H, Bring J: Does early administration of thyroxine reduce the development of Graves’ ophthalmopathy after radioiodine treatment? Eur J Endocrinol 1994;130:494-497.

Tallstedt L, Lundell G, Blomgren H, Bring J. Does early administration of thyroxine reduce the development of Graves ophthalmopathy after radioiodine treatment. European Journal of Endocrinology 1994;130:494-7.

Vannucchi G, Campi I, Covelli D, Dazzi D, Curro N, Simonetta S, Ratiglia R, Beck-Peccoz P, Salvi M: Graves’ orbitopathy activation after radioactive iodine therapy with and without steroid prophylaxis. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:3381-3386.

Vogel R, Crockett RS, Oden N, Laliberte TW, Molina L: Demonstration of efficacy in the treatment of dry eye disease with 0.18% sodium hyaluronate ophthalmic solution (Vismed, Rejena). Am J Ophthalmol 2010;149:594-601.

van Geest RJ, Sasim IV, Koppenschaar HPF, Kallman R, Stravers SN, Bijlsma WR, Mourits MP: Methylprednisolone pulse therapy for patients with moderately severe Graves’ orbitopathy: a prospective, randomized, placebo-controlled study. Eur J Endocrinol 2006;158:229-237.

van Vollenhoven RF, Emery P, Bingham CO 3rd, Keystone EC, Fleischmann RM, Furst DE, Tyson N, Collinson N, Lehane PB: Long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis: 9.5-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in RA patients. Ann Rheum Dis 2013;72:1496-1502.

Wiersinga WM: Smoking and thyroid. Clin Endocrinol (Oxf) 2013;79:145-151.

Watanabe N, Yoshimura NJ, Kozaki A, Iwaku K, Sekiya K, Kosuga Y, Matsumoto N, Suzuki M, Yoshihara A, Ohye H, Kobayashi S, Kunii Y, Mukasa K, Sugino K, Inoue T, Ito K: Radioiodine-associated exacerbation of Graves’ orbitopathy in the Japanese population: randomized prospective study. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:2700-2708.

Wakelkamp IM, Baldeschi L, Saeed P, Mourits MP, Prummel MF, Wiersinga WM: Surgical or medical decompression as a first-line treatment of optic neuropathy in Graves’ ophthalmopathy? A randomized controlled trial. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;63:323-328.

Wiersinga WM: Autoimmunity in Graves’ ophthalmopathy: the result of an unfortunate marriage between TSH receptors and IGF-1 receptors? J Clin Endocrinol Metab 2011;96:2386-2394.

Wakelkamp IM, Tan H, Saeed P, Schlingemann RO, Verbraak FD, Blank LE, Prummel MF, Wiersinga WM: Orbital irradiation for Graves’ ophthalmopathy: is it safe? A long-term follow-up study. Ophthalmology 2004;111:1557-1562.

Wemeau JL, Caron P, Beckers A, Rohmer V, Orgiazzi J, Borson-Chazot F, Nocaudie M, Perimenis P, Bisot-Locard S, Bourdeix I, Dejager S: Octreotide (long-acting release formulation) treatment in patients with Graves’ orbitopathy: clinical results of a four-month, randomized, placebo-controlled, double-blind study. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:841-848.

Yeatts RP: Quality of life in patients with Graves ophthalmopathy. Trans Am Ophthalmol Soc 2005;103:368-411.

Zang S, Ponto KA, Kahaly GJ: Clinical review: intravenous glucocorticoids for Graves’ orbitopathy: efficacy and morbidity. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:320-332.

Zang S, Kahaly GJ: Steroids and the immune response in Graves’ orbitopathy. Immunol Endocr Metab Agents Med Chem 2011;11:90-98.

Zhu W, Ye L, Shen L, Jiao Q, Huang F, Han R, Zhang X, Wang S, Wang W, Ning G: A prospective, randomized trial of intravenous glucocorticoids therapy with different protocols for patients with Graves’ ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:1999-2007.

Zang S, Ponto KA, Pitz S, Kahaly GJ: Dose of intravenous steroids and therapy outcome in Graves’ orbitopathy. J Endocrinol Invest 2011;34:876-880.

Αφήστε μια απάντηση

Η ηλ. διεύθυνσή σας δεν δημοσιεύεται. Τα υποχρεωτικά πεδία σημειώνονται με *