Μυελοειδής καρκίνος θυρεοειδούς. Διαγνωστική προσέγγιση

Dr.Κιτοπανιδης Ιωαννης Ενδοκρινολογος

 

Το μυελοειδές  καρκίνωμα του θυρεοειδούς (MTC) προέρχεται από τα νευροενδοκρινικά παραθυλακιώδη κύτταρα ή  κύτταρα C που παράγουν διάφορες ορμόνες η βιογενείς αμίνες όπως αδρενοκορτικοτροπίνη ( ACTH ) ορμόνη διέγερσης Β-μελανοκυττάρων, χρωμογραφίνη,ισταμιναση, νευροτασίνη, σωματοστατίνη, καρκονοεμβρυικό αντίγονο ( CEA ) και καλσιτονίνη.

Από αυτά τα εκκριτικά προϊόντα  η καλσιτονίνη (CT) και το CEA είναι πολύτιμοι δείκτες όγκου σε ασθενείς με μυελοειδες καρκίνωμα και οι συγκεντρώσεις τους σχετίζονται άμεσα με την μάζα των κυττάρων C.

To μυελοειδές καρκίνωμα  αντιπροσωπεύει το 5-10% όλων των καρκίνων του θυρεοειδούς ενώ μια εστία μυελοειδούς καρκίνου μπορεί να ανευρεθεί τυχαία στο 0.5-1% των θυρεοειδεκτομών για πολυοζώδη βρογχοκήλη

Είναι  κληρονομικό σε περίπου 25% των περιπτώσεων και γι΄ αυτό η ανακάλυψη ενός MTC σε έναν ασθενή  θα πρέπει να οδηγεί σε άμεση ανάλυση του πρωτο-ογκογονιδίου RET για τον καθορισμό της μορφής αυτού, δηλαδή αν είναι κληρονομική η σποραδική  ενώ θα πρέπει να αξιολογείται και η πιθανότητα της παρουσία φαιοχρωμοκυττώματος και υπερπαραθυρεοειδισμού.

Σύμφωνα με νεώτερα επιδημιολογικά δεδομένα από  το SEER ( Surveillance Epidemiology and Results Program) του National Cancer Institute των ΗΠΑ  το μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς (MTC) αποτελεί το 2% των καρκίνων του θυρεοειδούς στις Ηνωμένες Πολιτείες, το οποίο είναι χαμηλότερο από το 3-5% που συχνά αναφέρεται, κυρίως λόγω της αυξημένης συχνότητας εμφάνισης του  θηλώδους καρκινώματος θυρεοειδούς .

ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ

Ο μυελοειδής καρκίνος του θυρεοειδούς θεωρείται παραδοσιακά ως ο πιό επιθετικός διαφοροποιημένος καρκίνος  αλλά με καλύτερη βιολογική συμπεριφορά από το αναπλαστικό καρκίνωμα με τα ποσοστά  δεκαετούς επιβίωσης  από τη διάγνωση να είναι,  στο στάδιο Ι , 100%,  στο στάδιο ΙΙ 93% ,  στο στάδιο ΙΙΙ , 71% και στο στάδιο IV , 21%

Περίπου το 50% των ασθενών που πάσχουν από τη νόσο και βρίσκονται στο στάδιο III / IV έχουν ποσοστά επιβίωσης στην πενταετία που  κυμαίνονται από 73% για τους ασθενείς με στάδιο ΙΙΙ έως 40% για τους ασθενείς με νόσο σταδίου IV .

Μεταστατική διήθηση στους τραχηλικούς λεμφαδένες βρίσκονται στο 20% έως 30% των ασθενών με MTC μικρότερο από 1 cm σε διάμετρο, στο 50% των ασθενών με όγκο> 1 έως 4 cm σε διάμετρο και σε ποσοστό έως 90% των ασθενών με όγκο> 4 cm σε διάμετρο (Moley & De Benedetti, 1999 · Scollo et αϊ.2003).

 Μεταστάσεις εκτός του τραχήλου μπορεί να προκύψουν στο ήπαρ, στους πνεύμονες, στα οστά και λιγότερο συχνά στον εγκέφαλο και στο δέρμα.

Οι απομεμακρυσμένες  μεταστάσεις είναι συνήθως διάχυτες και πολλαπλές στα εμπλεκόμενα όργανα και γενικά επηρεάζουν πολλαπλά όργανα.

ΜΟΡΦΕΣ ΜΥΕΛΟΕΙΔΟΥΣ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΟΣ

Διακρίνονται δύο μορφές:

Η σποραδική μορφή

Περισσότερο από το 70% των περιπτώσεων παρουσιάζονται ως μεμονωμένες καρκινικές εστίες σε ένα λοβό, έχουν αιχμή εμφάνισης τα 40-60 χρόνια και δε σχετίζονται με άλλες ενδοκρινοπάθειες. Η διάγνωση τίθεται συνήθως καθυστερημένα και επομένως κατά την αρχική αντιμετώπιση της νόσου υπάρχουν ήδη τραχηλικές λεμφαδενικές μεταστάσεις σε ποσοστό 50% ετερόπλευρα της νόσου και 10% αμφοτερόπλευρα.

Η κληρονομική μορφή.

Μεταβιβάζεται κατά τον αυτόσωμο επικρατούντα χαρακτήρα. διαγιγνώσκεται αρκετά νωρίτερα, ακόμη και σε παιδιά, τείνουν να είναι πολυεστιακοί και αμφοτερόπλευροι. Για την εμφάνιση των κληρονομικών μορφών υπεύθυνες είναι διάφορες μεταλλάξεις, που παρατηρούνται στο RET (Rearranged during Transfection) πρωτο-ογκογονίδιο.

Έχει επίσης αναφερθεί ότι το 6,5% έως 10% των προφανώς σποραδικών περιπτώσεων είναι κληρονομικές μορφές .

Το κληρονομούμενο Μυελοειδές καρκίνωμα παρουσιάζεται με τρεις υποτύπους

α) ως μορφή της πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας ΜΕΝ2Α,

β) ως μορφή της πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας ΜΕΝ2Β και

γ) ως οικογενές.

Το σύνδρομο ΜΕΝ2Α είναι η πιο συχνή κληρονομική διαταραχή, στην οποία το MTC παρατηρείται στο σύνολο των περιπτώσεων, ενώ το φαιοχρωμοκύττωμα και ο υπερπαραθυρεοειδισμός συναντώνται μόνο στο 50% και 20% των περιπτώσεων αντίστοιχα.

Στο σύνδρομο ΜΕΝ2Β, το MTC συνοδεύεται από φαιοχρωμοκύττωμα, γαγγλιονευρινωμάτωση, σκελετικές ανωμαλίες και μαρφανοειδές προσωπείο. Το οικογενές MTC συνήθως δε συνοδεύεται από άλλα νεοπλάσματα. Το κληρονομούμενο ΜTC είναι πολυεστιακό και της εμφάνισης του καρκίνου προηγείται πάντα υπερπλασία C κυττάρων, που θεωρείται προκαρκινική κατάσταση. Έχει παρατηρηθεί ότι, το 50% των ασθενών με σποραδικό ΜTC εμφανίζει σωματικές σημειακές μεταλλάξεις του RET πρωτο-ογκογονιδίου στα κύτταρα του όγκου.

Μυελοειδες καρκίνωμα θυρεοειδούς  Κλινικά ευρήματα  ( Schlumberger & Pacini 2003

ΡΕΤ μετάλλαξη FMTC MEN -2A MEN -2B MTC Σποραδικό
Exon 10, 11, 13, 14, 15 10, 11 16 ( 15 ) 13, 15, 16
MTC 100% 100% 100% 100%
Ηλικία εμφάνισης(έτη) <20 – >50 <20 <1 <40
Αμφοτερόπλευρα 100% 100% 100% ~ 30%
Πολυεστιακό 100% 100% 100% ~ 30%
Υπερπλασία C κυττάρων 100% 100% 100% Σπάνια
Φαιοχρωμοκύττωμα

0%

10-60% 50%

0%

Υπερπαραθυρεοειδισμός

0%

5-20% 0%

0%

Δερματικοί λειχήνες

0%

< 5% 0%

0%

Γγαγγλιονευρωμάτωση

0%

0% 100% 0%
Δυσμορφία

0%

0% 100%

%

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΜΥΕΛΟΕΙΔΟΥΣ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΟΣ

Αιματολογικές εξετάσεις:

Μέτρηση καλσιτονίνης

Η μέτρηση της καλσιτονίνης του ορού, ενός  μονοκλωνικού πεπτιδίου με 32 αμινοξέα είναι ο πιο ειδικός και ευαίσθητος δείκτης για τη διάγνωση του ΜTC.

Αυξημένα επίπεδα καλσιτονίνης ορού σε συνδυασμό με υπεραπάντηση στις δοκιμασίες διέγερσης σχετίζεται πάντα με ΜTC.

Προεγχειρητική βασική ή διεγερμένη τιμή καλσιτονίνης ≥100pg/ml θα πρέπει να θεωρείται ύποπτη για ΜTC

Η μέτρηση της καλσιτονίνης έχει ευαισθησία 70-80% και ειδικότητα 96-100% .

Η θετική προγνωστική αξία της βασικής τιμής της καλσιτονίνης για μυελοειδες καρκίνωμα θυρεοειδούς αξιολογήθηκε σε μια μελέτη ως εξής:  Βασική τιμή καλσιτονίνη > 100 ng / L θετική προγνωστική αξία  100%., βασική τιμή  καλσιτονίνη 50-100 ng / L θετική προγνωστική αξία  μόνο 25% και βασική τιμή καλσιτονίνη 20-50 ng / L θετική προγνωστική αξία 8,3%.

Υψηλά φυσιολογικά επίπεδα καλσιτονίνης εντοπίζονται συνήθως στα νεογνά, ,τα οποία στη συνέχεια μειώνονται έως την ηλικία περίπου του ενός έτους όπως επίσης  και σε παιδία ηλικίας κάτω των 3 ετών.

Αυξημένες βασικές συγκεντρώσεις καλσιτονίνης παρατηρούνται σε άτομα με μυελοειδές καρκίνωμα θυρεοειδούς, υπερπλασία κυττάρων C και  σπάνια σε άτομα χωρίς ανωμαλίες κυττάρων C.

Επίσης, οι αυξημένες συγκεντρώσεις καλσιτονίνης βρέθηκαν σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, κατά τη διάρκεια της γαλουχίας και σε 15% των ασθενών με ενδοκρινικούς όγκους.

ΑΥΞΗΜΕΝΑ ΕΠΙΠΕΔΑ ΚΑΛΣΙΤΟΝΙΝΗΣ ΣΕ ΑΛΛΕΣ ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ

  • Αλκοολική κίρρωση
  • Καρκίνος μαστού
  • Χρονία Νεφρική Ανεπάρκεια
  • Νόσος Cushing
  • Καρκίνος νησιδίων παγκρέατος
  • Μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονος
  • Θηλώδες και θυαλκιώδες καρκίνωμα θυρεοειδούς
  • Αυτοάνοσος θυρεοειδίτις
  • Υπερασβεστιαιμία
  • Κακοήθη αναιμία
  • Φαιοχρωμοκύττωμα
  • Σύνδρομο Zollinger-Ellison
  • Μελάνωμα
  • Λευχαιμία
  • Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα
  • Φάρμακα όπως ασβέστιο, επινεφρίνη, γλυκογόνο, αντισυλληπτικά, πενταγαστρίνη ομεπραζόλη, β-αναστολείς , Κορτιζόνη

 Σε ασθενείς με υπερπλασία των κυττάρων C, το αυξημένο βασικό επίπεδο της καλσιτονίνης εμφανίζεται νωρίς κατά τη διάρκεια της νόσου ενώ οι υψηλότερες συγκεντρώσεις παρατηρούνται σε ασθενείς με το μεγαλύτερο φορτίο όγκου.

Τέλος, σε μερικούς ασθενείς με ελάχιστη ασθένεια κυττάρων C, το βασικό επίπεδο της καλσιτονίνης μπορεί να είναι φυσιολογικό, αλλά να είναι ανώμαλα αυξημένο με προκλητικά τεστ.

Βασικές Τιμές καλσιτονινης :

To 80% των υγιών ατόμων έχει βασική τιμή καλσιτονίνης  < 10 ng/L,  το 15% έχει βασική τιμή καλσιτονίνης μεταξύ 10-30 ng/L και το 5%  έχει βασική τιμή καλσιτονίνης μεταξύ 30 και 50ng/L  ( Labarotory medicine practice guidelines .Labaratory support for thw diagnosis and motitoring of thyroid disease )

Τιμές βασικής καλσιτονίνης μεταξύ 15 και 50 ng/L θεωρείται ότι είναι στην  γκρίζα ζώνη και η ανίχνευση μυελοειδούς ca  είναι 4% περίπου

Δυναμικές δοκιμασίες

Η χορήγηση ασβεστίου ή πενταγαστρίνης , προάγει την απελευθέρωση καλσιτονίνης από τα παραθυλακιώδη κύτταρα C

Η μέτρηση  της καλσιτονίνης μετά χορήγηση πενταγαστρίνης (0,5 μg pentagastrin / kg  βάρος σώματος, αραιωμένη  σε 5 ml φυσιολογικού ορού ΙV σε διάστημα 3 λεπτών και μετρήσεις σε 0, 3, και 5 λεπτά)  ) ή γλυκονικού ασβεστίου ( 20mg/Kg Βάρος σώματος IV σε 1 λεπτό και μετρήσεις σε χρόνους 0 , 5, 10 λεπτά )    είναι τα πιο ευρέως  χρησιμοποιούμενα τεστ διέγερσης της έκκρισης  CT .

Η μέγιστη τιμή της καλσιτονίνης παρατηρείται 3 λεπτά μετά την χορήγηση της πενταγαστρίνης ή 5 λεπτά μετά χορήγηση ασβεστίου και παραμένει κάτω από 30 ng / l στο 95% του κανονικού πληθυσμού  και κάτω από 10 ng / l στο 80% των φυσιολογικών ενηλίκων και σχεδόν σε όλα τα άτομα πριν από την ηλικία των 20 ετών. .

Αυτή η χαμηλή κορυφή μπορεί να οφείλεται τόσο σε απουσία οποιουδήποτε ανιχνεύσιμης ανωμαλίας των κυττάρων C όσο  και σε υπερπλασία των  κυττάρων C.

Οι μέσες βασικές καθώς και οι διεγερμένες τιμές CT είναι υψηλότερες στους άνδρες από ό, τι στις γυναίκες.

Σε ασθενείς με MTC με αυξημένη βασική τιμή καλσιτονίνης , η μέγιστη τιμή είναι συνήθως 5 έως 10 φορές υψηλότερη, αλλά σε μερικούς ασθενείς με υψηλή βασική τιμή CT, η αύξηση μπορεί να είναι μικρότερη.

 Σε ασθενείς με ενδοκρινικό όγκο άλλης προέλευσης, η αύξηση της CT μετά από διέγερση με πενταγαστρίνη  η ασβέστιο είναι είτε περιορισμένη είτε απουσιάζει, ενώ ο λόγος τιμής κορυφής / βασικής τιμής  είναι <2.

Το κύριο κλινικό ενδιαφέρον της δοκιμασίας  διέγερσης με πενταγαστρίνη είναι ότι μπορεί να επιτρέψει τον προγραμματισμό της κατάλληλης χειρουργικής επέμβασης στα άτομα που ανήκουν σε μια οικογένεια με  MTC αλλά και να παρακολουθεί τη θεραπεία σε ασθενείς με  MTC  στους οποίους η καλσιτονίνη  δεν είναι ανιχνεύσιμη μετεγχειρητικά.

Σε διεγερμένη τιμή καλσιτονίνης μεταξύ 50 και 100 ng/L ο κίνδυνος για υπερπλασία των C κυττάρων είναι ενδιάμεσος ενώ τιμή άνω των 100 ng/L πιθανόν να υποδηλώνει υπερπλασία η μυελοειδες καρκίνωμα

Διεγερμένη τιμή καλσιτονίνης μετά χορήγηση πενταγαστρίνης άνω των 275 ng/L έχει ευαισθησία 100% και ειδικότητα 89% για να διακρίνει το μυελοειδές από ασθενείς με υπερπλασία. Τιμές μεταξύ 100 και 200ng/L ίσως είναι ενδεικτικές για υπερπλασία ή μικροσκοπικό μυελοειδές ca.

Στη δοκιμασία  διέγερσης με χορήγηση γλυκονικού ασβεστίου δεν έχουν ακόμη τυποποιηθεί  ανωτέρα σημεία για διάκριση υγιών ατόμων από άτομα με υπερπλασία ή μυελοειδές ca ..

Σε μια μελέτη, τιμές διεγερμένης καλσιτονίνης πάνω από 32,6 ng/L για τις γυναίκες και πάνω από 192 ng/L για τους άνδρες είχαν την καλύτερη ακρίβεια για να διαφοροποιήσουν τα φυσιολογικά άτομα από ασθενείς με κυτταρική υπερπλασία και μυελοειδές ενώ τιμές  πάνω από 184ng/L για τις γυναίκες και πάνω από 1620ng/L για τους άνδρες είχαν την υψηλότερη ακρίβεια για να διακρίνουν τα υγιή άτομα και τις περιπτώσεις με υπερπλασία  από μυελοειδές..

Σε γενετική προδιάθεση ασθενών με πρωτοογκονιδιακές μεταλλάξεις RET ενδιαμέσου η χαμηλού κίνδυνου η προφυλακτική θυρεοειδεκτομή συνίσταται εάν η βασική τιμή της καλσιτονίνης είναι  χαμηλότερη από 10 ng/L και η μεγίστη  τιμή μετά διέγερση με πενταγαστρίνη  μεταξύ 50 και 100 ng/L.

Μέτρηση CEA

Το καρκινοεμβρυικό αντιγόνο δεν είναι ένας συγκεκριμένος βιοδείκτης για το μυελοειδές καρκίνωμα ενώ επίσης τα επίπεδα αυτού δεν αυξάνονται μετά από διέγερση με ασβέστιο η πενταγαστρίνη.. Τα επίπεδα CEA  του ορού είναι χρήσιμα για την αξιολόγηση της εξέλιξης της νόσου σε ασθενείς με μυελοειδές καρκίνωμα μετά από θυρεοειδεκτομή.

Η ταυτόχρονη αύξηση της καλσιτονινης και του CEA υποδηλώνει εξέλιξη της νόσου. Σε ασθενείς με προχωρημένο μυελοειδές καρκίνωμα μια αξιοσημείωτη ανύψωση του CEA  σε σχέση με ένα χαμηλότερο επίπεδο καλσιτονινης  η φυσιολογικά η χαμηλά επίπεδα αμφότερων δείχνουν ελάχιστα διαφοροποιημένο MTC.

 Παρακέντηση με υπερηχογραφική καθοδήγηση (FNA).

Eίναι μια ευαίσθητη και ειδική μέθοδος για τη διάγνωση του ΜTC με ποσοστά επιτυχίας που ανέρχονται στο 50-80%. Τα κύτταρα από το αναρρόφημα είναι στρογγυλά, ατρακτοειδή, πολυγωνικά, με έκκεντρους πυρήνες και ενδοπυρηνικά έγκλειστα και το κυτταρόπλασμα είναι κοκκιώδες, πλούσιο σε αμυλοειδές. Αρκετές φορές απαιτείται διαφορική διάγνωση της νόσου από άλλα καρκινώματα του θυρεοειδή και κυρίως από το αναπλαστικό καρκίνωμα. Στις περιπτώσεις που η κυτταρολογική εικόνα δεν είναι απολύτως διαγνωστική, η εφαρμογή της ανοσοκυτταροχημείας, για τον έλεγχο ύπαρξης καλσιτονίνης, χρωμογρανίνης και  καρκινοεμβρυϊκού αντιγόνου στο αναρρόφημα σε συνδυασμό με απουσία θυρεοσφαιρίνης, μπορεί να βοηθήσει στη διάγνωση.

Απεικονιστικές εξετάσεις

Ο υπερηχογραφικός έλεγχος του τραχήλου είναι η πιο σημαντική προεγχειριτική μελέτη απεικόνισης σε ασθενείς με μυελοειδές καρκίνωμα θυρεοειδούς για την εκτίμηση της παρουσίας μεταστάσεων στους τραχηλικούς λεμφαδένες.

Η αξονική τομογραφία είναι η πιο ευαίσθητη διαδικασία απεικόνισης μεταστάσεων των πνευμόνων και των μεσοθωρακικών   λεμφαδένων.

Η τριφασική αξονική τομογραφία και η μαγνητική τομογραφία ενισχυμένης αντίθεσης είναι οι πλέον ευαίσθητες μέθοδοι για την ανίχνευση ηπατικών μεταστάσεων.

Το σπινθηρογράφημα των οστών είναι η πιο ευαίσθητη διαδικασία απεικόνισης μεταστάσεων των οστών.

Η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων είναι λιγότερο ευαίσθητη στην ανίχνευση μεταστάσεων.

Γενετικός έλεγχος μεταλλάξεων γονιδιώματος

Ο έλεγχος για  μεταλλάξεις  του RET γονιδιώματος έχει μεγάλη ευαισθησία (ως 100%) και ειδικότητα αναγνώρισης των ατόμων με μεταλλάξεις.

Η ανίχνευση των μεταλλάξεων γίνεται στο DNA των λευκών αιμοσφαιρίων από περιφερικό αίμα.

 Σε περίπτωση που σε κάποιο ασθενή διαπιστωθεί μετάλλαξη του RET πρωτο-ογκογονιδίου ,  ο έλεγχος πρέπει να επεκταθεί στους συγγενείς πρώτου βαθμού διότι υπάρχει 50% κίνδυνος να είναι φορείς μεταλλάξεων.

Μέλη οικογενειών, στα οποία διαπιστώνεται ότι έχουν κληρονομήσει την RET μετάλλαξη, είναι υποψήφια για προφυλακτική θυρεοειδεκτομή διότι είναι σχεδόν βέβαιο ότι θ’ αναπτύξουν MTC κάποια στιγμή της ζωής τους και συνήθως πριν την ηλικία των 30 ετών.

 Ο γενετικός έλεγχος για μεταλλάξεις του πρωτο-ογκογονιδίου RET ενδείκνυται, επίσης σε ασθενείς που παρουσιάζουν τη σποραδική μορφή της νόσου.

Έχει διαπιστωθεί ότι RET γαμετικές μεταλλάξεις εμφανίζονται στο 7,3% των ασθενών, που έχουν διαγνωσθεί με σποραδικό ΜΚΘ.

Το MEN 2A προκαλείται από μεταλλάξεις στα εξώνιο 10 και 11 της εξωκυττάριας περιοχής του RET πρωτο-ογκονιδίου (98%)

Λιγότερο συχνά οι μεταλλάξεις αφορούν τα εξόνια 16, 13, 14, 15 και 8. Μεταλλάξεις στο κωδικόνιο 634 είναι οι πιο συχνές και απαντώνται στο 85% των ασθενών με MEN 2A και στο 30% των ασθενών με οικογενές ΜΚΘ

Το MEN2B συνήθως προκαλείται από μεταλλάξεις στα εξώνιο 15 και 16 και όλες αφορούν την περιοχή της κινάσης της τυροσίνης.

 Στο 50% των ασθενών με MEN 2B μπορούν να εμφανισθούν de novo μεταλλάξεις του πρωτο-ογκογονιδίου RET . Έτσι πολλοί ασθενείς με MEN 2B δεν έχουν οικογενειακό ιστορικό της νόσου.

Για να εμφανισθεί  σύνδρομο MEN 2, οι ανωτέρω αναφερόμενες μεταλλάξεις είναι απαραίτητο να είναι είτε ομοζυγώτες ή εάν είναι ετεροζυγώτες χρειάζονται μια δεύτερη γαμετική ή σωματική μετάλλαξη του πρωτο-ογκογονιδίου RET , που μπορεί να ερμηνεύσει τη διαφορετική κλινική πορεία.

 Σωματικές μεταλλάξεις του πρωτο-ογκογονιδίου RET μπορεί να εντοπισθούν στο σποραδικό ΜΚΘ. Περιορίζονται στα C κύτταρα και είναι παρούσες στο 40-50% των σποραδικών ΜTC.

Αναφέρεται ότι ασθενείς με σποραδικό ΜTC που παρουσιάζουν μια σωματική μετάλλαξη του πρωτο-ογκογονιδίου RET  έχουν χειρότερη πρόγνωση σε σχέση με εκείνους που έχουν αρνητικό RET όγκο.

ΣΥΝΙΣΤΩΜΕΝΗ ΜΕΘΟΔΟΣ ΕΛΕΓΧΟΥ

Οι ασθενείς με τον φαινότυπο MEN2A θα πρέπει να εξετάζονται για μεταλλάξεις στο εξόνιο 10 (κωδικόνια 609, 611, 618 και 620), στο εξόνιο 11 (κωδικόνια 630 και 634) και στα εξόνια 8, 13, 14, 15 και 16.

Η ακολουθία ολόκληρης της περιοχής κωδικοποίησης θα πρέπει να προορίζεται για καταστάσεις στις οποίες δεν εντοπίζεται καμία μετάλλαξη στο πρωτο-ογκογονίδιο RET δεδομένου ότι οι σπάνιες μεταλλάξεις αποτελούν το 30% όλων των κληρονομικών περιπτώσεων. Επίσης όταν υπάρχει διαφορά μεταξύ του φαινοτύπου MEN2 και του αναμενόμενου γονότυπου .

Οι ασθενείς με τον φαινότυπο MEN2B θα πρέπει να εξετάζονται για τη μετάλλαξη M918T κωδικονίου RET (εξώνιο 16) και, αν είναι αρνητικό, για την μετάλλαξη κωδικονίου A883F RET (εξόνιο 15). Εάν δεν υπάρχουν μεταλλάξεις που προσδιορίζονται σε αυτά τα 2 εξόνια, ολόκληρη η περιοχή κωδικοποίησης του  πρωτο-ογκογονιδίου RET  πρέπει να εξεταστεί

Η γενετική συμβουλευτική και οι γενετικές εξετάσεις για τις μεταλλάξεις πρωτο-ογκογονιδίου RET  πρέπει να προσφέρονται στους συγγενείς πρώτου βαθμού ασθενών με αποδεδειγμένη κληρονομική μορφή MTC. .

Το πρώτο βήμα στη διαχείριση μιας οικογένειας με MEN2 (Πολλαπλοί ενδοκρινική νεοπλασία τύπου 2) ή FMTC ( οικογενης μορφή μυελοειδους καρκίνου) είναι η διεξαγωγή ανάλυσης πρωτο-ογκογονιδίου RET και ειδικότερα εμμέσως μετά την γέννηση για το ΜΕΝ2Β και πριν την ηλικία των 5 ετών για τα άτομα με ΜΕΝ2Α και FMTC.

Καθώς όλες οι γνωστές μεταλλάξεις βρίσκονται σε επτά  εξόνια (εξόνια 8, 10, 11, 1316), η ενίσχυση αλυσωτής αντίδρασης πολυμεράσης και η άμεση αλληλούχιση DNA είναι απλή και πρακτική μέθοδος

Όταν εντοπιστεί μια μετάλλαξη, εξετάζονται  όλοι οι συγγενείς πρώτης γενιάς για τον εντοπισμό γονιδιακών φορέων. Αυτή η ανάλυση θα πρέπει να επαναλαμβάνονται δύο φορές σε ξεχωριστά δείγματα αίματος για να εξαιρεθεί η δυνατότητα ανάμιξης δείγματος ή εργαστηριακών σφαλμάτων.

ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΟΣ ΤΟΥ   RET G691S και  S904S

Τα τελευταία χρόνια έχουν δημοσιεύει συγκρουόμενα αποτελέσματα σχετικά με τον πιθανό ρολό των πολυμορφισμών RET ως γενετικών τροποποιητών  σε σποραδικά ή κληρονομικά  μυελοειδή καρκινώματα.

Συγκεκριμένα παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ των G691S και  S904S με την εμφάνιση του ΜΕΝ2Α σε μικρότερη ηλικία

Ο πολυμορφισμός του RET-G691S παρατηρήθηκε επίσης ότι ενισχύει  in-vitro την ογκογόνο δράση του RET-S891A  λειτουργώντας ως γενετικός τροποποητής και ενισχύοντας την ογκογονική δραστηριότητα αυτού.

Η συχνότητα του πολυμορφισμού RET-G691S σε MTCs ήταν 27,83% και σε φυσιολογικούς μάρτυρες 18,86%

Σε φορείς και μη φορείς  των πολυμορφισμών RET G691S και S904S ο σποραδικός μυελοειδής καρκίνος του θυρεοειδή εμφανίστηκε κλινικά αδιακρίτως

Επίσης ο πολυμορφισμός RET- G691S έχει προταθεί ως γενετικός τροποποιητής στο MEN2A

Μερικές μελέτες υποστηρίζουν επίσης ότι  τόσο το RET G691S όσο και τo RET S904S SNP συνδέονται με σποραδικά MTC και MEN2A

Μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν συστάσεις στις κατευθυντήριες οδηγίες της ΑΤΑ.( Αμερικανική Ένωση Θυρεοειδούς) αλλά και από την Ευρωπαϊκή Ομάδα Εμπειρογνωμόνων για την διαχείριση των εν λόγω πολυμορφισμών.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Abdelhakim A, Barlier A, Kebbou M, Benabdeljalil N, Timinouni M, Taoufiq F, Roche C, El Antri S (2009). RET genetic screening in patients with medullary thyroid cancer: the Moroccan experience. J Cancer Res Ther, 5(3): 198–202. [PubMed]
  2. Ahmed SR, Ball DW. Clinical review: Incidentally discovered medullary thyroid cancer: diagnostic strategies and treatment. J
  3. Clin Endocrinol Metab. 2011 May. 96(5):1237-45. [Medline]. [Full Text].
  4. Ahmed SR, Ball DW. Incidentally Discovered Medullary Thyroid Cancer: Diagnostic Strategies and Treatment. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb 23. [Medline].
  5. Alvandi E, Akrami SM, Chiani M, Hedayati M, Nayer BN, Tehrani MR, Nakhjavani M, Pedram M (2011). Molecular analysis of the RET proto-oncogene key exons in patients with medullary thyroid carcinoma: a compr-ehensive study of the Iranian population. Thyroid, 21(4): 373–382. [PubMed]
  6. Ahmed SR, Ball DW. Incidentally discovered medullary thyroid cancer: diagnostic strategies and treatment. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96(5):1237–1245.
  7. Bugalho MJ, Cote GJ, Khorana S, Schultz PN, Gagel RF (1994). Identification of a polymorphism in exon 11 of the RET protooncogene. Hum Mol Genet, 3(12): 2263. [PubMed]
  8. Boostrom SY, Grant CS, Thompson GB, Farley DR, Richards ML, Hoskin TL, et al. Need for a revised staging consensus in medullary thyroid carcinoma. Arch Surg. 2009 Jul. 144(7):663-9. [Medline].
  9. Borrello MG, Aiello A, Peissel B, Rizzetti MG, Mondellini P, Degl’Innocenti D, Catalano V, Gobbo M, Collini P, Bongarzone I, Pierotti MA, Greco A, Seregni E (2011). Functional characterization of the MTC-associated germline RET-K666E mutation: evidence of oncogenic potential enhanced by the G691S polymorphism. Endocr Relat Cancer, 18(4)-: 519–527. [PubMed]
  10. Burtis CA, Ashwood ER, Bruns DE. Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics. 4th ed. Philadelphia, Pa: Saunders; 2005.
  11. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, Bilezikian JP, Beck-Peccoz P, Bordi C, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Dec. 86(12):5658-71. [Medline].
  12. Carla Colombo 1, Emanuela Minna2†, Maria Grazia Rizzetti2†, Paola Romeo2†, Daniele Lecis3, Luca Persani4, Piera Mondellini3, Marco A Pierotti5, Angela Greco2, Laura Fugazzola6* and Maria Grazia Borrello2* The modifier role of RET-G691S polymorphism in hereditary medullary thyroid carcinoma:functional characterization and expression/ penetrance studies Orphanet Journal of Rare Diseases (2015) 10:25
  13. Costante G, Meringolo D, Durante C, Bianchi D, Nocera M, Tumino S, et al. Predictive value of serum calcitonin levels for preoperative diagnosis of medullary thyroid carcinoma in a cohort of 5817 consecutive patients with thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Feb. 92(2):450-5. [Medline]. [Full Text].
  14. Ceolin L, Siqueira DR, Ferreira CV, Romitti M, Maia SC, Leiria L, Crispim D, Ashton-Prolla P,Maia AL (2012). Additive effect of RET polymorphisms on sporadic medullary thyroid carcinoma susceptibility and tumor aggressiveness. Eur J Endocrinol, 166(5): 847–854. [PubMed]
  15. Chang TC, Wu SL, Hsiao YL. Medullary thyroid carcinoma: pitfalls in diagnosis by fine needle aspiration cytology and relationship of cytomorphology to RET proto-oncogene mutations. Acta Cytol. 2005 Sep-Oct. 49(5):477-82. [Medline].
  16. Chatal JF, Campion L, Kraeber-Bodéré F, Bardet S, Vuillez JP, Charbonnel B, et al. Survival improvement in patients with medullary thyroid carcinoma who undergo pretargeted anti-carcinoembryonic-antigen radioimmunotherapy: a collaborative study with the French Endocrine Tumor Group. J Clin Oncol. 2006 Apr 10. 24 (11):1705-11. [Medline].
  17. Carlomagno F, Santoro M. Identification of RET kinase inhibitors as potential new treatment for sporadic and inherited thyroid cancer. J Chemother. 2004 Nov. 16 Suppl 4:49-51. [Medline].
  18. Cebrian A, Lesueur F, Martin S, Leyland J, Ahmed S, Luccarini C, Smith PL, Luben R, Whittaker J, Pharoah PD, Dunning AM, Ponder BA (2005). Polymorphisms in the initiators of RET (rearranged during transf-ection) signaling pathway and susceptibility to sporadic medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab, 90(11): 6268–6274. [PubMed]
  19. Ceccherini I, Hofstra RM, Luo Y, Stulp RP, Barone V, Stelwagen T, Bocciardi R, Nijveen H, Bolino A, Seri M, et al. (1994). DNA polymorphisms and conditions for SSCP analysis of the 20 exons of the ret proto-oncogene. Oncogene, 9(10): 3025–3029. [PubMed]
  20. Camacho CP, Lindsey SC, Kasamatsu TS, Machado AL, Martins JR, Biscolla RP, et al. Development and application of a novel sensitive immunometric assay for calcitonin in a large cohort of patients with medullary and differentiated thyroid cancer, thyroid nodules, and autoimmune thyroid diseases. Eur Thyroid J. 2014 Jun. 3(2):117-24. [Medline]. [Full Text].
  21. Ducic Y, Oxford L. Transcervical elective superior mediastinal dissection for thyroid carcinoma. Am J Otolaryngol. 2009 Jul-Aug. 30(4):221-4. [Medline].
  22. Elisei R, Cosci B, Romei C, Bottici V, Sculli M, Lari R, Barale R, Pacini F, Pinchera A (2004).RET exon 11 (G691S) polymorphism is significantly more frequent in sporadic medullary thyroid carcinoma than in the general population. J Clin Endocrinol Metab, 89(7): 3579–3584. [PubMed]
  23. Fitze G. Management of patients with hereditary medullary thyroid carcinoma. Eur J Pediatr Surg. 2004 Dec. 14(6):375-83. [Medline].
  24. Grande E, Santamariá SJ, Capdevila J et al. Consensus on management of advanced medullary thyroid carcinoma on behalf of the Working Group of Thyroid Cancer of the Spanish Society of Endocrinology (SEEN) and the Spanish Task Force Group for Orphan and Infrequent Tumors (GETHI). Clin Transl Oncol. 2016;18(8):769–75.
  25. Gibelin H, Essique D, Jones C, et al. Increased calcitonin level in thyroid nodules without medullary carcinoma. Br J Surg. 2005 May. 92(5):574-8. [Medline].
  26. Gil L, Azanedo M, Pollan M, Cristobal E, Arribas B, Garcia-Albert L, Garcia-Saiz A, Maestro ML, Torres A, Menarguez J, Rojas JM (2002). Genetic analysis of RET, GFR alpha 1 and GDNF genes in Spanish families with multiple endocrine neoplasia type 2A. Int J Cancer, 99(2): 299– [PubMed]
  27. Gil L , Azañedo M, Pollán M, Cristobal E, Arribas B, García-Albert L, García-Sáiz A, Maestro ML, Torres A, Menárguez J, Rojas JM. Genetic analysis of RET, GFR alpha 1 and GDNF genes in Spanish families with multiple endocrine neoplasia type 2A. Int J Cancer. 2002 May 10;99(2):299-304.
  28. Gimm O, Sutter T, Dralle H. Diagnosis and therapy of sporadic and familial medullary thyroid carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol. 2001. 127(3):156-65. [Medline].
  29. Haghbin S, Serati Z, Sheibani N, Haghbin H, Karamifar H. Correlation of Hypocalcemia with Serum Parathyroid Hormone and
  30. Calcitonin Levels in Pediatric Intensive Care Unit. Indian J Pediatr. 2014 Sep Hedayati M, Nabipour I, Rezaei-Ghaleh N, Azizi F (2006). Germline RET mutations in exons 10 and 11: an Iranian survey of 57 medullary thyroid carcinoma cases. Med J Malaysia, 61(5): 564– 569. [PubMed]
  31. Hedayati M, Zarif Yeganeh M, Sheikhol Eslami S, Rezghi Barez S, Hoghooghi Rad L, Azizi F (2011). Predominant RET Germline Mutations in Exons 10, 11, and 16 in Iranian Patients with Hereditary Medullary Thyroid Carcinoma. J Thyroid Res, 2011: 264248. [PMC free article] [PubMed]
  32. Hundahl SA, Cady B, Cunningham MP, Mazzaferri E, McKee RF, Rosai J, et al. Initial results from a prospective cohort study of 5583 cases of thyroid carcinoma treated in the united states during 1996. S. and German Thyroid Cancer Study Group. An American College of Surgeons Commission on Cancer Patient Care Evaluation study. Cancer. 2000 Jul 1. 89(1):202-17.
  33. Hyer SL, Newbold K, Harmer C. Familial medullary thyroid cancer: clinical aspects and prognosis. Eur J Surg Oncol. 2005 May.
  34. Kebebew E, Greenspan FS, Clark OH, et al. Extent of disease and practice patterns for medullary thyroid cancer. J Am Coll Surg. 2005 Jun. 200(6):890-6. [Medline].
  35. Kwon H, Kim WG, Choi YM, Jang EK, Jeon MJ, Song DE, et al. A cut-off value of basal serum calcitonin for detecting macroscopic medullary thyroid carcinoma. Clin Endocrinol (Oxf). 2014 Jul 19. [Medline].
  36. Laure Giraudet A, Al Ghulzan A, Aupérin A, Leboulleux S, Chehboun A, Troalen F, et al. Progression of medullary thyroid carcinoma: assessment with calcitonin and carcinoembryonic antigen doubling times. Eur J Endocrinol. 2008 Feb. 158(2):239- [Medline]. [Full Text].
  37. Lesueur F, Cebrian A, Robledo M, Niccoli-Sire P, Svensson KA, Pinson S, Leyland J, Whittaker J, Pharoah PD, Ponder BA (2006). Polymorphisms in RET and its coreceptors and ligands as genetic modifiers of multiple endocrine neoplasia type 2A. Cancer Res, 66(2): 1177–1180. [PubMed]
  38. Machens A, Lorenz K, Dralle H. Individualization of lymph node dissection in RET (rearranged during transfection) carriers at risk for medullary thyroid cancer: value of pretherapeutic calcitonin levels. Ann Surg. 2009 Aug. 250(2):305-10. [Medline].
  1. Machens A, Frank-Raue K, Lorenz K, Rondot S, Raue F, Dralle H. Clinical relevance of RET variants G691S, L769L, S836S and S904S to sporadic medullary thyroid cancer. Clin Endocrinol (Oxf). 2012;76(5):691–7.
  1. Maxwell JE, Sherman SK, O’Dorisio TM, Howe JR. Medical management of metastatic medullary thyroid cancer. Cancer. 2014 Nov 1. 120 (21):3287-301. [Medline]. [Full Text].
  2. Mitchell AL, Gandhi A, Scott-Coombes D, Perros P. Management of thyroid cancer: United Kingdom National Multidisciplinary Guidelines. J Laryngo Otol. 2016; 130(S2):S150–S160. Summary of the British Thyroid Association guidance.
  3. Öberg K. (2013). The Genetics of Neuro-endocrine Tumors, Seminars in Oncology, 40; 37–44.[PubMed]
  4. Quayle FJ, Moley JF. Medullary thyroid carcinoma: including MEN 2A and MEN 2B syndromes. J Surg Oncol. 2005 Mar 1. 89(3):122-9. [Medline].
  5. Plaza-Menacho I, Burzynski GM, de Groot JW, Eggen BJ, Hofstra RM (2006). Current concepts in RET-related genetics, signaling and therapeutics. Trends Genet, 22(11): 627–636. [PubMed]
  6. Perdrisot R, Bigorgne JC, Guilloteau D, Jallet P. Monoclonal immunoradiometric assay of calcitonin improves investigation of familial medullary thyroid carcinoma. Clin Chem. 1990 Feb. 36(2):381-3. [Medline].
  7. Rieu M, Lame MC, Richard A, Lissak B, Sambort B, Vuong-Ngoc P, et al. Prevalence of sporadic medullary thyroid carcinoma: the importance of routine measurement of serum calcitonin in the diagnostic evaluation of thyroid nodules. Clin Endocrinol (Oxf). 1995 May. 42(5):453-60. [Medline].
  8. Rosenthal MS, Pierce HH. Inherited medullary thyroid cancer and the duty to warn: revisiting Pate v. Threlkel in light of HIPAA. Thyroid. 2005 Feb. 15(2):140-5. [Medline].
  9. Rohmer V, Vidal-Trecan G, Bourdelot A, et al. Prognostic factors of disease-free survival after thyroidectomy in 170 young
  10. patients with a RET germline mutation: a multicenter study of the Groupe Francais d’Etude des Tumeurs Endocrines. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Mar. 96(3):E509-18. [Medline].
  11. Rowland KJ, Linda XJ, Moley JF. Biochemical cure after reoperations for medullary thyroid carcinoma: A meta-analysis. Ann Surg Oncol 2015; 22(1):96–102
  12. Risteli J, Winter WE, Kleerekoper M, Risteli L.. Bone and Mineral Metabolism. In Burtis CA, Ashwood ER, Bruns DE, Border BG. (eds), Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics. 5th edn. St Louis USA: Elsevier Health Sciences; 2012.
  13. Rekhi B, Badhe RR, Desouza MA, Chaukar D, D’Cruz AK, Arya S, Kane SV. (2007). A unique RET EXON 11 (G691S) polymorphism in an Indian patient with a collision tumor of the thyroid.Diagn Pathol, 2: 39. [PMC free article] [PubMed]
  14. Robledo M, Gil L, Pollan M, Cebrian A, Ruiz S, Azanedo M, Benitez J, Menarguez J, Rojas JM (2003). Polymorphisms G691S/S904S of RET as genetic modifiers of MEN 2A. Cancer Res, 63(8): 1814–1817. [PubMed]
  15. Rowland KJ, Jin LX, Moley JF. Biochemical Cure after Reoperations for Medullary Thyroid Carcinoma: A Meta-analysis. Ann Surg Oncol. 2014 Sep 19. [Medline].
  16. Solomon B, Rischin D. Progress in molecular targeted therapy for thyroid cancer: vandetanib in medullary thyroid cancer. J Clin Oncol. 2012 Jan 10. 30(2):119-21. [Medline].
  17. Schoffski P, Elisei R, Muller S, Brose MS, Shah MH, Licitra LF, et al. An international, double-blind, randomized, placebocontrolled phase III trial (EXAM) of cabozantinib (XL184) in medullary thyroid carcinoma (MTC) patients with documented RECIST progression at baseline. Presented at the American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2012 Annual Meeting. June 1-5, 2012, Chicago, IL. [Full Text].
  18. Sherman Advances in chemotherapy of differentiated epithelial and medullary thyroid cancers. J Clin Endocrinol Metab. 2009 May. 94(5):1493-9. [Medline].
  19. Scurini C, Quadro L, Fattoruso O, Verga U, Libroia A, Lupoli G, Cascone E, Marzano L, Paracchi S, Busnardo B, Girelli ME, Bellastella A, Colantuoni V (1998). Germline and somatic mutations of the RET proto-oncogene in apparently sporadic medullary thyroid carcinomas. Mol Cell Endocrinol, 137(1): 51–57. [PubMed]
  20. Sharma BP, Saranath D (2011). RET gene mutations and polymorphisms in medullary thyroid carcinomas in Indian patients. J Biosci, 36(4): 603–611. [PubMed]
  21. Sara SHEIKHOLESLAMI, Marjan ZARIF YEGANEH, Laleh HOGHOOGHI RAD, Hoda GOLAB GHADAKSAZ, and Mehdi HEDAYAT Haplotype Frequency of G691S/S904S in the RET Proto-Onco-gene in Patients with Medullary Thyroid Carcinoma Iran J Public Health. 2014 Feb; 43(2): 235–240.
  22. Schlumberger MJ, Elisei R, Bastholt L, Wirth LJ, Martins RG, Locati LD, et al. Phase II study of safety and efficacy of motesanib in patients with progressive or symptomatic, advanced or metastatic medullary thyroid cancer. J Clin Oncol. 2009 Aug 10. 27(23):3794-801. [Medline].
  23. Schuetz P, Chiappa V, Briel M, Greenwald JL. Procalcitonin algorithms for antibiotic therapy decisions: a systematic review of randomized controlled trials and recommendations for clinical algorithms. Arch Intern Med. 2011 Aug 8. 171(15):1322-31. [Medline].
  24. Skoura E. Depicting medullary thyroid cancer recurrence: the past and the future of nuclear medicine imaging. Int J Endocrinol Metab. 2013 Oct. 11(4):e8156. [Medline]. [Full Text].
  25. Trimboli P, Giovanella L, Valabrega S, Andrioli M, Baldelli R, Cremonini N, et al. Ultrasound features of medullary thyroid carcinoma correlate with cancer aggressiveness: a retrospective multicenter study. J Exp Clin Cancer Res. 2014 Oct 25. 33(1):87. [Medline]. [Full Text].
  26. Tokman S, Schuetz P, Bent S. Procalcitonin-guided antibiotic therapy for chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Expert Rev Anti Infect Ther. 2011 Jun. 9(6):727-35. [Medline].
  27. Vandenbosch K, Renard M, Uyttebroeck A, Sciot R, Matthijs G, Legius E (2005). Medullary thyroid carcinoma in a child with a new RET mutation and a RET polymorphism. Genet Couns, 16(1): 95–100. [PubMed]
  28. Vierhapper H, Raber W, Bieglmayer C, Kaserer K, Weinhäusl A, Niederle B. Routine measurement of plasma calcitonin in nodular thyroid diseases. J Clin Endocrinol Metab. 1997 May. 82(5):1589-93. [Medline].
  29. Wells SA, Robinson RF, Gagel H, Dralle JA, Fagin M, Santoro E, et al. Vandetanib (VAN) in locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer (MTC): A randomized, double-bind phase III trial (ZETA). J Clin Oncol. 2010. 28:(suppl: abstr 5503. [Full Text].
  30. Wells SA Jr, Robinson BG, Gagel RF, Dralle H, Fagin JA, Santoro M, et al. Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phase III trial. J Clin Oncol. 2012 Jan 10. 30(2):134-41.[Medline].
  31. Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H et al. Revised American Thyroid Association Guidelines for the Management of Medullary Thyroid Carcinoma. Thyroid. 2015; 25(6):567–610. This document provides guidance on the diagnosis and treatment of patients with sporadic and hereditary MTC specifically.
  32. Wagner SM, Zhu S, Nicolescu AC, Mulligan LM (2012). Molecular mechanisms of RET receptor-mediated oncogenesis in multiple endocrine neoplasia 2. Clinics (Sao Paulo), 1: 77–84.[PMC free article] [PubMed]
  33. 3/3/2019 Haplotype Frequency of G691S/S904S in the RET Proto-Onco-gene in Patients with Medullary Thyroid Carcinoma https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4450692/ 7/7
  34. Ye L, Santarpia L, Gagel RF. Targeted Therapy for Endocrine Cancer: The Medullary Thyroid Carcinoma Paradigm. Endocr 2009 Jun 22. 1-24. [Medline].
  35. Guideline Kloos RT, Eng C, Evans DB, Francis GL, Gagel RF, Gharib H, et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid. 2009 Jun. 19(6):565-612
  36. Guideline Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, Doherty GM, Mandel SJ, Nikiforov YE, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2016 Jan. 26 (1):1-133. [Medline]. [Full Text].
  37. Guideline Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015 Jun. 25 (6):567-610. [Medline]. [Full Text].
  38. Guideline NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Thyroid Carcinoma. Version l.2016. National Comprehensive Cancer Network. Available at http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/thyroid.pdf. July 8, 2016; Accessed: September 20, 2016.
  39. Guideline Gharib H, Papini E, Paschke R, Duick DS, Valcavi R, Hegedüs L, et al. American Association of Clinical Endocrinologists, Associazione Medici Endocrinologi, and European Thyroid Association medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules: executive summary of recommendations. J Endocrinol Invest. 2010. 33 (5 Suppl):51-6. [Medline]. [Full Text].
  40. Guidelines .Perros P, et al. Management of thyroid cancer. Clin Endocrinol (Oxf). 2014; 81:1–122. These guidelines recommend measuring serum calcitonin for the diagnosis of suspected MTC. Calcitonin levels measured 6 months post-thyroidectomy should be used to assess response to treatment and likelihood of recurrence of MTC. Guidance on method selection, analytical requirements and clinical interpretation is also provided.

 

Αφήστε μια απάντηση

Η ηλ. διεύθυνσή σας δεν δημοσιεύεται. Τα υποχρεωτικά πεδία σημειώνονται με *